研究背景
ACC.22丨CANTOS既往研究表明他汀类药物治疗可以有效降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的心脏主要不良事件（MACE）发生率，在冠心病的二级预防中起到基石作用。但部分接受他汀治疗的患者依然出现威胁生命的血管事件，学界称之为“残余风险”。为了降低残余风险，研究人员试图通过使用诸如PCSK9抑制剂等将LDL-C降至更低，仍无法完全消除残余风险的影响。审视既往研究，发现此前更多将目光聚焦于降脂相关的“残余胆固醇风险”，在一定程度上忽视了“残余炎症风险”在ASCVD患者中的作用。随后的CARE、AFCAPS/TexCAPS、REVERSAL、PROVE-IT、ASCOT、AtoZ和JUPITER等一系列研究都发现炎症在残余风险中的重要性。PROVE-IT研究发现，同样LDLC＜70mg/dL的患者中，hsCRP＞2mg/L的患者不良事件发生率更高，进而提出“双达标”治疗策略。随后的IMPROVE-IT研究，通过联合使用他汀和依折麦布，进一步降低LDL-C的同时降低了炎症因子水平，进一步降低了MACE发生率，证实了“越低越好”不仅适用于LDL-C，同样适用于炎症因子。CANTOS研究发现，作用于IL-1β的（Canakinumab）卡那奴单抗通过抑制炎症降低ASCVD患者不良心血管事件风险。“残余胆固醇风险”和“残余炎症风险”交互作用，如同硬币的两面，根据患者的不同实际情况进行精细化管理才能使患者受益更大（图1）。随后的CANTOS-CKD则证实了Canakinumab能够进一步降低既往心梗合并中度肾功能不全患者的MACE、心血管死亡和全因死亡发生率，提示残余炎症可能在合并CKD的ASCVD患者中比残余胆固醇更重要。本研究，拟通过大型队列研究评估指南指导治疗下不同肾功能的ASCVD患者的残余胆固醇和残余炎症风险情况，进一步了解不同亚群患者的残余风险状态。
图1.高强度他汀治疗下“残余炎症风险”与“残余胆固醇风险”患者的二级预防的差异选择
研究方法
ACC.22丨CANTOS本研究纳入了CANTOS队列中名接受稳定他汀治疗的既往心肌梗死的ASCVD患者，按照基线分为肾功能正常组（eGFR＞60ml/min/1.73m2）和肾功能不全组（eGFR＜60ml/min/1.73m2），比较残余胆固醇风险和残余炎症风险对MACE、心血管死亡、全因死亡的影响。
生物标志物：hsCRP、IL-6、LDLC、non-HDLC。
主要终点事件：随访时间为5年，主要终点为MACE、心血管死亡和全因死亡。
研究结果
ACC.22丨CANTOS炎症因子（hsCRP、IL-6）、胆固醇（LDL-C、Non-HDLC）对肾功能正常的既往心梗患者的MACE风险均有预测意义，见图2。
图2.hsCRP、IL-6、LDL-C、Non-HDLC对正常肾功能组心梗患者再发MACE风险的预测意义
炎症因子（hsCRP、IL-6）对肾功能不全的既往心梗患者的MACE风险有预测意义；胆固醇（LDL-C、Non-HDLC）没有预测意义，见图3。
图3.hsCRP、IL-6、LDL-C、Non-HDLC对肾功能不全组心梗患者再发MACE风险的预测意义
eGFR联合hs-CRP对患者的心血管死亡风险预测意义从高到低依次为：低eGFR+高hs-CRP＞低eGFR+低hs-CRP＞正常eGFR+高hs-CRP＞正常eGFR+低hs-CRP；eGFR联合LDL-C对患者的心血管死亡风险预测意义从高到低依次为：低eGFR+高LDL-C＞低eGFR+低LDL-C＞正常eGFR+LDL-C，正常eGFR+高LDL-C和正常eGFR+低LDL-C对患者的心血管死亡风险预测意义无差异，见图4。
图4.eGFR联合hs-CRP、eGFR联合LDL-C对患者的心血管死亡风险预测意义
eGFR联合hs-CRP对患者的全因死亡风险预测意义从高到低依次为：低eGFR+高hs-CRP＞低eGFR+低hs-CRP＞正常eGFR+高hs-CRP＞正常eGFR+低hs-CRP；LDL-C的水平对低eGFR患者的心血管死亡风险预测无意义，见图5。
图5.eGFR联合hs-CRP、eGFR联合LDL-C对患者的全因死亡风险预测意义
研究结论
ACC.22丨CANTOS在已经接受他汀类药物治疗的肾功能不全的动脉粥样硬化患者中，残余炎症风险对MACE复发、心血管死亡、全因死亡风险起重要作用。
专家点评
ACC.22丨CANTOS动脉粥样硬化（AS）最开始被认为是一种胆固醇和其它脂质代谢产物在动脉壁的不断蓄积，形成脂脂斑块，导致管腔狭窄、心脏缺血缺氧并诱发心血管不良事件的疾病，随之诞生了“损伤-反应学说”、“胆固醇学说”等。既往的4S研究表明，他汀类药物治疗可以有效预防冠状动脉事件并降低死亡率。然而随着研究的进展，部分接受高强度他汀类药物治疗的患者仍不能完全遏制AS进展，在这一背景下，“炎症学说”被提出。炎症是参与动脉粥样硬化发生发展的另一机制，大量研究证实炎症细胞和相关信号通路（NLRP3—IL-1β—IL-6—CRP）的激活促进粥样斑块的形成，加剧斑块不稳定性。既往研究也表明，炎症指标（CRP、IL-6）可独立于低密度脂蛋白水平之外对心血管事件做出预测。
年公布的CANTOS研究结果表明，IL-1β单克隆抗体Canakinumab可以在标准药物治疗基础上，将心肌梗死后心血管事件的发生风险进一步降低15%。CANTOS研究还发现，即便胆固醇水平无显著变化，单纯降低炎症仍可以显著降低心血管事件发生风险。CANTOS研究佐证了动脉粥样硬化炎症假说的同时将动脉粥样硬化的治疗正式推进到了炎症时代。年公布的CANTOS-CKD证实了Canakinumab能够降低既往心梗合并肾功能不全患者的MACE、心血管死亡和全因死亡发生率，同时降低其炎症状态。但Canakinumab对患者的血压、血糖、血小板功能等无影响，提示Canakinumab不是通过影响血流动力学而是通过其独特的抗炎机制作用于CKD。
年公布的LoDoCo2研究发现小剂量秋水仙碱能够降低慢性冠心病患者的MACE事件。虽然LoDoCo2研究再次给抗炎治疗带来曙光，但是接近10%接受秋水仙碱治疗的患者发生了肝肾功能异常，还出现了癌症和感染发生率上升等不良事件。秋水仙碱因其肝肾功能损伤及免疫抑制等副作用未能成为抗炎治疗的理想手段，尤其限制了其在肝肾功能不全患者中的使用。
为了进一步明确不同肾功能的ASCVD患者的残余风险状态，本研究作为CANTOS研究的二次分析，通过纳入CANTOS研究中接受稳定他汀治疗的既往发生过心肌梗死的ASCVD患者，通过对炎症因子（hsCRP、IL-6）、胆固醇（LDL-C、Non-HDLC）对不同肾功能的既往心梗患者的MACE、心血管死亡、全因死亡风险的预测意义评估，发现了“残余炎症风险”比“残余胆固醇风险”对合并肾功能不全的ASCVD患者的心血管事件复发风险预测起更重要作用。本研究聚焦于“残余胆固醇风险”和“残余炎症风险”对合或不合并肾功能不全患者预后的影响，证实了“残余炎症风险”在肾功能不全的ASCVD患者中起到的更重要作用，提示对这部分高危人群而言，在调脂的基础上进行适当的抗炎治疗势在必行。本研究结果对合并慢性肾脏疾病的ASCVD患者的风险分层以及针对这一高危患者群体中炎症过程的新药物的开发均具有重要意义。
IL-6做为NLRP3—IL-1β—IL-6—CRP通路中IL-1β的下游靶点，同样被证实对动脉粥样硬化有保护作用。年公布的RESCUE研究入组了例患者合并CKD（3-5期）的ASCVD患者，分为对照组和Ziltivekimab组（IL-6单抗）。研究发现Ziltivekimab可显著降低动脉粥样硬化相关的多种炎症生物标志物（hsCRP、纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白A、结合珠蛋白、分泌型磷脂酶A2）水平，Ziltivekimab对hsCRP的抑制程度达到了CANTOS研究的2倍，可能和IL-6作为下游靶点有关系。目前开展的更大样本量的ZEUS研究是RESCUE研究的延续的扩展，ZEUS研究纳入名合并CKD（II-III期）的ASCVD患者，随机分为Ziltivekimab组和安慰剂组，主要终点事件为MACE事件、肾病进展的硬终点事件。随着ZEUS研究的不断推进，Ziltivekimab有潜力成为第一个能够降低合并CKD的ASCVD患者MACE事件风险的药物。
本研究同样存在一定的局限性，最局限之处在于没有透析患者的数据。透析的ASCVD患者体内存在极高炎症反应状态和极大的发生血管事件风险，既往研究表明单纯降脂策略不能显著改善透析的ASCVD患者的预后。未来，涉及透析人群的抗炎研究还需要进一步开展，为透析人群增加循证证据。其次，CKD患者中IL-1β、IL-1a、IL-6、IL-18等炎症因子均起重要作用，是否能通过抑制通路最上游的NLRP3炎症小体起到更面的抗炎作用还需要我们进一步探索。
点评专家李永医院医学博士，主任医师，硕士研究生导师。中华医学会心血管病学分会第十一届委员会代谢性心血管疾病学组成员，中华医学会心血管病学分会第九、十届委员会青年委员，中华医学会心血管病学分会第八届委员会动脉粥样硬化与冠心病学组成员，中国胸痛中心核查专家，中国生物医学工程学会心律分会青年委员会委员，中国生物医学工程学会心律分会医学教育工作委员会委员，天津市心脏学会常委、理事，天津市心脏学会心律学专业委员会副主任委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会副主任委员，天津市医学会心电生理与起搏分会委员。中国介入心脏病学杂志、中国误诊学杂志编委，欧洲心脏病学杂志中文版青年编委。裴崇医院心血管内科医师，医学博士。阿哿医院心血管内科博士研究生在读。团队介医院是天津市医学中心，综合实力居国内前列。心血管病学专业历经石毓澍、周金台、石嘉玲、万征、孙跃民等几代科主任不懈努力，学术水平始终居国内前列。在现任科主任杨清领导下，目前学科亚专业完备，包括冠心病介入治疗、起搏与电生理、先心病与肺血管病学、高血压和心力衰竭等，各亚专业均在国内有较大学术影响。医院心内科目前是卫健委心血管疾病心律失常和冠心病介入诊疗培训基地、国家级胸痛中心、国家高血压中心、中国房颤中心、房颤中心示范基地、心内科专科医师培训基地。POCKETIN将挑选重点研究，就已发布结果邀请专家陆续解读
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