研究背景
ESC丨QUORUM
心力衰竭（HF）和高血压被认为与肾素-血管紧张素系统（RAS）密切相关。血管紧张素III是脑RAS中的一种关键效应肽，而氨基肽酶A（APA）是促进血管紧张素Ⅱ转化为血管紧张素Ⅲ的蛋白水解酶，是高血压治疗的潜在靶点。新型脑氨肽酶A抑制剂（BAPAIs）--Firibastat，作为一种口服的活性脑穿透性前体药物，可以通过血脑屏障递送E33产物，后者可特异性阻断氨基肽酶A的活性，从而阻断血管紧张素Ⅱ向血管紧张素Ⅲ转化的过程，实现降低血压的作用。脑RAS过度激活导致交感神经过度兴奋，这可能导致心肌梗死（MI）后心力衰竭。在动物实验中，长期口服firibastat（MI后4周或8周）可使心梗小鼠大脑APA活性正常化，伴随着脑RAS和交感神经活动的正常化，有助于提高小鼠左心室射血分数（LVEF），减少心肌肥大和纤维化，降低急性心肌梗死后心室功能障碍。因此，本研究拟评估新型脑氨肽酶A抑制剂Firibastat，能否安全有效地预防首次急性前壁心肌梗死后左心室功能障碍。
研究方法
ESC丨QUORUM
QUORUM研究是一项多中心、随机、双盲、阳性药物对照的2期临床试验。旨在评估与接受雷米普利治疗相比，急性前壁心肌梗死患者接受Firibastat治疗12周的安全性和有效性。主要纳入标准：年龄≥18岁；首次诊断急性前壁心肌梗死（ST段抬高型心肌梗死，即持续性胸痛超过30分钟、至少两个相邻的心前区导联ST段抬高≥0.2mV）；急性心梗24小时内对罪犯血管直接PCI。主要排除标准：BMI45kg/m2；血流动力学不稳定或心源性休克；心功能III级和IV级（Killip）；收缩压mmHg；急性心梗3小时内已完成对罪犯血管直接PCI；在心脏磁共振成像检查前接受血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）或沙库巴曲缬沙坦治疗（如果用于治疗高血压，ACEI/ARB应暂停使用，可替换同级别其他药物；如果ACEI/ARB用于治疗充血性心衰，则排除；如果ACEI/ARB因其他原因无法停止使用，则排除）；计划在未来3个月内接受植入式心脏复律除颤器、心脏再同步化治疗或起搏器。
符合条件的患者被随机分为三组（1：1：1），分别口服50mgfiribastatBID，mgfiribastatBID和2.5mg雷米普利BID，共12周。如果受试者接受2周用药后收缩压≥mmHg，则后10周提高剂量分别口服mgfiribastatBID，mgfiribastatBID和5mg雷米普利BID。主要研究终点：比较接受firibastat和雷米普利治疗12周后（第84天）LVEF相对基线于的变化（由心脏磁共振成像评估）。次要研究终点为从基线到治疗12周（第84天）左心室舒张末期容积变化、左心室收缩末期容积变化和主要不良心血管事件复合终点（死亡、MI、心源性再住院）；（见图1）。
图1.研究设计方案
研究方法
ESC丨QUORUM
基线资料：
在年6月4日至年12月31日期间，最终共名患者完成有效随访及评估。不同治疗组的基线临床特征相似。Firibastatmg组、firibastatmg组和雷米普利组基线LVEF分别为52.7%、51.42%和49.88%。（见图2）
图2.QUORUM试验患者的基线特征
按照试验方案设定，治疗2周后患者收缩压≥mmHg，则在后10周治疗三组均提高用药剂量，最终firibastat50mgBID组有79%接受firibastatmgBID，firibastatmgBID组有81%接受firibastatmgBID，雷米普利2.5mgBID组有67%接受雷米普利5mgBID。（见图3）
图3.第84天时受试者最终确定接受的剂量
主要研究终点：
对于治疗12周后LVEF变化，3个治疗组的LVEF均得以改善。与基线LVEF相比，治疗12周后Firibastatmg组、firibastatmg组和雷米普利组LVEF分别提高了5.62%、5.31%和5.66%。firibastatmg组与雷米普利组相比，差异无统计学意义（P=0.）。总体而言，两种口服剂量的firibastat其LVEF改善程度均未优于雷米普利组（见图4）。
图4.firibastatmg组，firibastatmg组和雷米普利组对LVEF的影响
次要研究终点：
从基线至治疗12周，firibastatmg组和firibastatmg组的舒张末期容积相比基线提高了14.17ml和12.66ml，尽管均高于雷米普利组（+9.36ml），但差异无统计学意义。同样在收缩末期容积和心肌梗死质量改变上接受firibastat治疗的两组与雷米普利组相比也无显著统计学差异。（见图5）
图5.其他心脏MRI参数从基线到治疗12周的变化
图6显示firibastatmg组和firibastatmg组和雷米普利组的复合MACE事件发生率分别为8.2%，6.1%和5.1%，尽管firibastat组的2种治疗剂量均高于雷米普利组，但三组之间差异无统计学意义。
图6：主要心脏不良事件
药物安全性：
接受Firibastat治疗后血流动力学稳定，用药期间收缩压略高于雷米普利组，但差异无统计学意义（见图7）。Firibastat安全且耐受性良好，使用Firibastat未观察到显著的肾功能损害和高钾血症（见图8）。最常见的副作用是皮肤反应，发生在4%的firibastatmg组、10%的fribastatmg组和5%的雷米普利（包括血管性水肿—众所周知雷米普利的潜在严重副作用）（见图9）。
图7.三组患者收缩压变化图8.三组患者在实验室指标上的变化图9.三组患者皮肤过敏反应情况
研究结论
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Firibastat作为一种新型脑氨肽酶A抑制剂，能够有效抑制血管紧张素Ⅲ生成，达到改善左心室LVEF作用。尽管在预防急性前壁心肌梗死后左心室功能障碍上Firibastat（mgBID或mgBID）未优于雷米普利，但拥有和雷米普利相似的安全性。此外不论是mg组还是mg组，firibastat均显示出比雷米普利更优的血流动力学表现。
专家点评
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年ACC大会上公布的NEW-HOPE试验，一种新型氨基肽酶A抑制剂Firibastat引起了大家的极大