重型再生障碍性贫血（SAA）是一组由以细胞*性T淋巴细胞为主的免疫功能紊乱、造血骨髓微环境损伤及造血干（祖）细胞凋亡引起的造血功能衰竭性疾病，表现为骨髓增生程度减低或重度减低、全血细胞减少。
SAA的诊断标准如下：①骨髓有核细胞数少于正常的25%，或骨髓有核细胞数为正常的25%~30%，但残存的造血干细胞少于30%；
②至少满足中性粒细胞绝对值0.5×/L、血小板数20×/L、网织红细胞数20×/L中的2项；
③若中性粒细胞绝对值0.2×/L则为极重型再生障碍性贫血（VSAA）。
SAA的发病机制复杂，70%~80%的患者发病原因不详，10%~15%的患者为遗传性，少部分患者为药物或感染所致。患者极易因贫血、出血、感染而危及生命。因此，早期诊断、早期治疗、尽早恢复患者造血功能是使SAA患者获得长期生存的关键。
01免疫抑制剂疗法
根据英国血液学标准委员会（BCSH）年发布的《成人再生障碍性贫血诊断与管理指南》（下称《指南》），年龄50岁且没有合适的同胞人类白细胞抗原（HLA）全相合供者的SAA患者，一线治疗首选免疫抑制剂疗法（IST），首次IST治疗失败或复发的难治性SAA患者，若无合适非血缘HLA全相合供者，可再次使用IST。
经典的IST方案为抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合环孢素（CsA）治疗。年欧洲血液和骨髓移植再障协作组报道，对新诊断的SAA患者首次使用IST后6个月反应率约为70%，5年总生存率（OS）与患者的年龄密切相关（年龄20岁时OS为95%，20~39岁为92%，40~60岁为71%，60岁为56%），中位反应时间3~4个月，期间患者需长期服用免疫抑制剂并维持血药浓度，恢复造血之前需间断输血。长期输血导致器官铁过载，大剂量使用ATG引起患者淋巴细胞大幅减少，感染风险增加，是患者早期死亡主要原因。
IST围治疗期间（IST前1个月至IST后3个月）感染状况将影响IST疗效，发生感染次数越多、发热时间越长，患者获得血液学反应的可能性越低。使用ATG后完全恢复造血率较低，4年无事件生存率（EFS）为37%。此外，ATG剂型与患者预后明显相关，马源性ATG（hATG）明显优于兔源性ATG（rATG），首次使用hATG和rATG的6个月反应率分别为68%和37%，然而目前中国无hATG可售，rATG为一线治疗首选剂型。首次使用IST的复发率约为35%，复发难治性患者再次使用IST的反应率约为25%~35%。患者晚期克隆性造血的发生率会明显增加，造成患者晚期死亡的原因主要为骨髓增生异常综合征/急性髓细胞白血病（发生率约为15%）、阵发性睡眠性血红蛋白尿（发生率约为10%）、实体肿瘤（发生率约为11%）。IST总体反应率为60%~70%，在过去20年间无明显提高。受体激动剂血小板生成素（TPO）是重要的造血功能调节因子，TPO受体c-MPL表达于巨核细胞和造血干（祖）细胞表面。艾曲波帕是一种口服TPO受体激动剂，与TPO分别结合于c-MPL的不同部位，两者协同激活Janus酪氨酸蛋白激酶-信号传导和转录激活因子（JAK-STAT）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，促进血小板成熟、释放及刺激造血。Danielle等使用艾曲波帕联合IST（ATG+CsA）治疗SAA患者的一项Ⅰ~Ⅱ期前瞻性研究中，共入组92例年龄≥2岁且未经治疗的SAA患者，所有患者均接受ATG+CsA。可见，艾曲波帕联合IST有望加速SAA患者血液学恢复的数量、速度及稳定性。艾曲波帕作用于SAA患者的机制尚在进一步研究中，SAA患者血清TPO水平明显升高提示艾曲波帕可能通过阻止血浆蛋白与c-MPL的结合，使造血干细胞龛局部TPO浓度明显升高进而刺激残余造血干（祖）细胞恢复造血；此外，部分促炎细胞因子如干扰素-γ通过抑制生长因子的信号转导介导SAA的生理病理学过程，艾曲波帕可能通过抑制促炎细胞因子的作用从而恢复造血。
02同胞HLA全相合allo-HSCT
移植治疗SAA异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗SAA唯一有效的根治性方法。《指南》指出，年龄35岁的患者首选同胞HLA全相合allo-HSCT；年龄为35~50岁的患者可以根据个人意愿及治疗中心的技术水平，选择同胞HLA相合供者allo-HSCT或IST治疗；年龄50岁的患者首选IST治疗，若治疗3~6个月无反应则可选择血缘或非血缘HLA全相合allo-HSCT。儿童患者长期OS及EFS均为90%以上，成人患者均近80%。然而，中国因独生子女*策等因素影响，大部分患者找不到同胞全相合的供者。因此，寻找可替代的造血干细胞移植供者至关重要。
03替代供者造血干细胞移植
3.1非血缘HLA全相合异基因造血干细胞移植治疗SAA
《指南》指出，一线IST治疗SAA失败的患者，二线治疗可选择非血缘HLA全相合allo-HSCT。目前，中国造血干细胞捐献者资料库（下称中华骨髓库）容量近万人次，为临床提供造血干细胞近人次，年共完成移植例（占总移植数的9%）。由于中华骨髓库不提供骨髓，仅提供外周血造血干细胞，其最大的缺点之一是移植后移植物抗宿主病（GVHD）的发生率高。一项回顾性研究显示Ⅰ~Ⅱ度急性移植物抗宿主病（aGVHD）的发生率为35%，Ⅲ~Ⅳ度aGVHD的发生率为23.5%，慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的发生率为23.5%，是同胞相合allo-HSCT的2倍，严重影响受者的生存率及生活质量。此外，在中国找到一份合适的非血缘HLA全相合供者需3~6个月，急需恢复造血的患者特别是VSAA患者无法等待，因此非血缘HLA全相合供者难以满足中国SAA患者的需求。
3.2单倍型造血干细胞移植治疗SAA
《指南》中说明，单倍型造血干细胞移植（haplo-HSCT）可作为三线治疗，但年中国SAA指南中没有提及haplo-HSCT的应用。然而，对于急需恢复造血又无合适HLA相合供者的SAA患者，单倍型供者可作为重要的替代选择。haplo-HSCT最大的障碍是GVHD的发生率高、程度重，严重影响患者的生活质量和生存率。近年来，通过对预处理方案和GVHD预防方案的改进，haplo-HSCT治疗SAA受者的生存率得到了明显提高。年6月至年9医院许兰平（Xu）等进行了一项前瞻性多中心对照研究中，采用环磷酰胺（CTX）（mg/kg）+ATG（10mg/kg）+白消安（Bu）（6.4mg/kg）的预处理方案（“北京方案”）进行haplo-HSCT治疗SAA患者，haplo-HSCT与同胞HLA全相合allo-HSCT患者的3年OS分别为86.1%和91.3%（P=0.）；3年EFS分别为85.0%和89.8%（P=0.）。美国霍普金斯大学DeZern等报道了一项移植后使用后置环磷酰胺（PTCy）治疗难治性SAA的前瞻性Ⅱ期临床试验，年7月至年8月入组患者16例，中位年龄为30（11~69）岁，采用的GVHD预防方案为CTX+吗替麦考酚酯（MMF）（15~35d）+他克莫司（FK）（15d~1年），中性粒细胞中位植入时间为19（16~27）d，红细胞中位植入时间为25（2~58）d，血小板植入中位时间为27.5（22~）d，其中2例受者出现Ⅰ~Ⅱ度aGVHD和轻度cGVHD，其余患者均无重度aGVHD及广泛型cGVHD发生。所有患者中位随访时间21（3~64）个月，其中12例受者随访时间超过12个月，且均停用免疫抑制剂。可见，与既往GVHD预防方案相比，PTCy的非清髓性haplo-HSCT移植相关病死率低，GVHD发生率低。但是与既往无PTCTX的haplo-HSCT相比三系植入时间明显延迟，增加了急需恢复造血患者早期出血和感染的相关风险。因此，通过改良的“北京方案”和PTCy预防GVHD方案，haplo-HSCT可达到与allo-HSCT相当的治疗效果，对于无合适血缘或非血缘HLA全相合的SAA患者，单倍型供者来源广，获得干细胞快，可作为挽救SAA患者的重要替代选择。
04非血缘脐血造血干细胞移植
脐血中含有丰富的造血干（祖）细胞，可用于治疗各种恶性及非恶性血液系统疾病。目前中国共有7个公共脐血库，储存10万份以上公共脐血，且各脐血库已对脐血进行HLA6~10个位点的分型，寻找到一份合适的脐血需2周至1个月，脐血中T淋巴细胞免疫原性弱，移植后GVHD发生率明显低于其他类型的移植。脐血移植（UCBT）治疗SAA患者采用的预处理方案、GVHD预防方案以及脐血的选择均是影响患者生存的重要因素，目前尚处于探索阶段，无统一标准。
UCBT治疗SAA最大的障碍之一是植入失败，早期的UCBT治疗SAA的临床研究中植入率较低。6年3月至年7医院刘会兰（Liu）等对18例新诊断的SAA患者进行了UCBT，采用减低强度的预处理方案为氟达拉滨（Flu）（30mg/m2，-6~-3d）+CTX（mg/m2，-5~-2d）+ATG（10mg/kg，-3~-1d），输注脐血总有核细胞数（TNC）为4.14（2.34~13.02）×/kg，CD34+细胞数为2.02（0.71~4.35）×/kg。其中2例受者早期死于感染，1例受者在移植后3个月出现继发性移植排斥反应，余15例受者均出现原发性移植排斥反应，但全部恢复了自体造血功能。3个月和6个月的反应率分别为56%和81%，2年OS为88.9%。再次随访患者8年OS和EFS均为83.3%。此研究采用了以Flu和ATG为基础的预处理方案，大部分受者虽出现原发性或继发性植入失败，但恢复了自体造血功能，生存率明显提高。
年Regis等的一项UCBT治疗难治性SAA患者的Ⅱ期前瞻性多中心临床研究中，自年6月至年10月入组难治性SAA患者29例，可评估的26例患者中一线IST失败或复发患者15例，二次IST失败或复发且无合适非血缘相合供者11例，中位年龄16（9.3~23.4）岁，从诊断到治疗中位时间12（8.7~17.8）个月，采用Flu+CTX+ATG+全身照射（TBI）（2Gy，-2d）的预处理方案，输注单份或双份脐血的TNC≥4×/kg，中位随访时间38.8（29.9~53.8）个月，1年内2例受者死于植入失败，1例受者死于重度aGVHD，23例受者成功植入，1年OS为88.5%，1年治疗相关病死率（TRM）为11.5%。1例受者移植后13.9个月死于重度cGVHD，2年OS为84%，Ⅱ~Ⅳ度aGVHD和cGVHD发生率分别为45.8%和36.0%，移植后中位随访时间为18个月时有18例受者已停用免疫抑制剂，移植前有3例克隆性造血的患者在移植后均获得了血液学恢复。该项研究提示在治疗难治性、高风险的SAA中，脐血输注TNC≥4×/kg联合Flu+CTX+ATG+TBI的预处理方案可获得良好的植入并明显提高生存率。脐血的选择是影响SAA受者血液学恢复、发生GVHD及生存质量的重要因素。
关于脐血的选择，目前国内外专家有以下几点共识：
①HLA相合程度越高，移植成功率越高，供、受者HLA位点相合数（HLA-A、B、DRB1）≥4/6个，高分辨HLA位点（HLA-C≥5/8个、DQB1≥6/10个），CD34+细胞数越高，受者造血功能重建越快；
②冻存前TNC3.9×/kg、CD34+细胞数1.5×/kg、CD34+细胞数与粒细胞巨噬细胞集落形成单位集落呈正相关、脐血复苏后回收率80%，CD34+细胞数与植入速度呈正相关；
③筛选患者HLA特异性抗体，避免使用含抗供者HLA特异性抗体的脐血。
SAA作为一种非恶性血液系统疾病，如何快速地恢复患者的造血功能一直是血液病学专家研究的热点和难点。经典IST虽然明显提高了患者的生存率，但是难治和复发率高，并且晚期克隆性造血的发生率高，限制了其临床应用。造血干细胞移植仍是治愈SAA患者的唯一有效方式，快速获得造血干细胞是提高患者生存率的关键，但大部分患者无合适HLA相合同胞供者，因此，寻找替代供者是提高患者生存率的重要方式。非血缘allo-HSCT和haplo-HSCT为部分患者提供了更多治疗选择，但是GVHD的发生率高，严重影响受者晚期的生存质量。若有同胞全相合供者，推荐首选同胞全相合allo-HSCT。UCBT治疗SAA患者的GVHD发生率低，患者生存质量明显提高，但目前仍处于探索阶段。若能克服植入失败的难题，UCBT有望成为更多SAA患者的移植二线治疗选择。
文章来源：季艳萍,孙自敏.重型再生障碍性贫血治疗进展.器官移植,,11(2):-.
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