儿科遗传病星期五
PEDIATRICSFRIDAY
EPISODE
FDA治疗早衰症的孤儿药
Pediatrics幼童期补充脂肪酸能预防孤独症吗？
JAmCollCardiol新生儿症状性法洛四联症治疗策略的比较
Science子刊坏死性小肠结肠炎T细胞介导脑损伤
LANCET子刊COVID-19患儿的神经影像学表现
洛那法尼（loafarnib）
早年衰老症候群（Hutchinson-GilfordProgeriasyndrome，HGP综合征），简称早衰症，极端罕见，与LMNA基因突变或ZMPSTE24基因突变相关，其患者身体的老化过程十分快速，罹患此病患儿的年龄很少超过13岁。
洛那法尼（loafarnib）最初是作为一种肿瘤药物和抗病*药物被发现的，它是一种口服法尼基转移酶（farnesyltransferase）抑制剂，以防止法尼酰化、以及随后在细胞核和细胞骨架中积累ogerin和ogerin样蛋白。年11月，FDA批准洛那法尼用于治疗早年衰老症候群的患儿。
《关于洛那法尼的2个2期临床研究》FDA官方网站，年2月(1)
洛那法尼的疗效评估是基于2个观察性、队列生存研究的结果，研究回顾性比较了两个2期早衰症患者的生存数据和一个历史队列的生存数据。
研究1是一项2期开放标签单臂试验，评估了洛那法尼在27例早衰症患患者中的疗效。患者接受洛那法尼治疗24至30个月（初始剂量mg/m2bid，治疗4个月后，增加至mg/m2bid。在接受治疗的28例患者中，27例HGP综合征患者（女性16例，男性11例）纳入生存评估。患者开始治疗时的中位年龄为7.5岁。研究1完成后，26例患者参加了第二阶段开放标签单臂试验（研究2），一阶段接受洛那法尼加其他治疗约5年，二阶段洛那法尼mg/m2bid，为期3年。共分析了35例患者的生存数据，中位年龄6岁。
回顾性生存分析基于62例患者的数据，以及历史对照组中未治疗的患者的数据。洛那法尼组的早衰症患儿在前3年随访期间，平均寿命增加了3个月；11年的随访期，平均增加了2.5年。
孤独症谱系障碍
孤独症谱系障碍（autismspectrumdisorder，ASD）是一种有生物学基础的神经发育异常，表现为持续存在的社会交往及互动障碍，以及受限的、重复的行为、兴趣和活动模式。包括但不限于以下症状：2/3的患儿2岁仍未能习得交流的技能；1/4到1/3的患儿在15-24个月时出现语言、交流和社交技能的倒退和停滞；学龄前对他人缺乏兴趣、缺乏同理心、语言和交流技能缺失、刻板行为、抗拒改变、兴趣狭窄、感知异常。孤独症可能伴有以下情况：智力障碍、语言障碍、神经发育障碍、睡眠和喂养问题。
去年11月份，我们曾聊过孤独症谱系障碍的最新文献，欢迎收听《第20期儿科遗传病星期五》。在前沿医学板块，我们曾介绍过脐带血输入治疗孤独症的2期临床研究，详见《第20期儿科遗传病星期五》，以及肠道菌群移植治疗对孤独症的2期临床研究，详见《第40期儿科遗传病星期五》。
《回顾性队列研究：孤独症患者药物和酒精滥用风险》JAMApediatrics，年2月(2)
在孤独症谱系障碍（ASD）患者中，药物和酒精滥用的风险尚不清楚。该研究目的是探讨孤独症患者发生药物和酒精滥用的风险及其与合并症、精神药物和死亡率的关系。本研究采用台湾岛健康保险数据库～年的数据，以万名参与者为研究对象进行回顾性队列研究，其中共有例孤独症患者（平均年龄11.9岁；男孩77.2%；中位随访期4.3年。
经多变量调整分析，药物和酒精滥用的风险比为2.33；酒精滥用风险比2.07、药物滥用风险比3.00，显著高于对照组。与服用抗精神病药物的患儿，不服药的患者药物和酒精滥用风险更高，尤其是合并抽动障碍的患者风险比为6.39，合并冲动控制障碍的患者风险比为5.4。孤独症合并药物和酒精滥用患者的死亡风险显著高于对照组（风险比3.17）。
结论：孤独症患者易发生药物和酒精滥用，孤独症合并药物酒精滥用与死亡风险增加相关。
《以人群为基础的队列：早产儿童孤独症谱系障碍的早期神经发育轨迹》Pediatrics，年10月(3)
这项研究的目的是检查早期的智力表现轨迹是否与早产人群中、孤独症谱系障碍的结局相关。这项以人群为基础的队列，包括名、排除严重神经感觉障碍的儿童后，名极早产儿幸存者。有孤独症患儿29例，无孤独症患儿例，采用Bayley婴儿发育量表对早期生活心理轨迹模式进行分析。
6~24月龄的儿童的心理表现可分为低下降型（lowdeclining）、高下降型（highdeclining）和高稳定型（highstable）3种轨迹模式，孤独症患病率分别为35%、9%和3%。低下降组的孤独症几率比高稳定组高15倍（风险比15；P0.）。回归分析发现，氧疗时间较长、母亲受教育程度较低的、男婴的早期生活心理轨迹模式更倾向于低下降型。
结论：早期生活心理轨迹模式可对早产中孤独症高危的儿童做出早期诊断和干预。
《回顾性图表回顾：孤独症谱系障碍基因检测的致病性》Pediatrics，年10月(4)
指南推荐对孤独症谱系障碍（ASD）患者进行基因检测，基因的致病性因临床和/或患者的特点而不同。该研究的目标是确定致病的基因检测，共对名、18～36个月的孤独症儿童进行了回顾性图表回顾，平均年龄25.8个月，79%为男性。
超过一半的受试者完成了基因检测，其中12.0%存在致病基因。在婴儿发育的Bayley量表中，认知（P=0.）、语言（P=0.）或运动（P=0.）在正常、携带未知意义的变异、和致病基因突变的儿童中，结果之间没有显著差异。研究已对72.2%携带致病基因的患者提出了针对性遗传学建议。
结论：诊断为孤独症的患儿进行基因检测十分重要，有12%存在致病基因变异，而且与没有致病基因的患者之间没有表型差异。
《回顾性纵向出生队列：分娩时硬膜外镇痛与后代孤独症谱系障碍风险之间的关系》JAMAPediatrics，年12月(5)
虽然硬膜外镇痛（LEA）对新生儿分娩的安全性已得到充分的证明，但硬膜外镇痛对后代的长期健康影响仍有待研究。该研究目的是评估母亲使用硬膜外镇痛与子女患孤独症谱系障碍（ASDs）风险之间的关系。这项回顾性纵向出生队列研究，纳入近15万例儿童，约3/4的孕产妇使用了硬膜外镇痛。
硬膜外镇痛组中有1.9%的儿童被诊断为孤独症，对照组为1.3%。调整潜在的混杂因素后，硬膜外镇痛相关的孤独症风险比为1.37。调整协变量后，硬膜外镇痛时间增加孤独症风险有增加趋势，每增加4小时，风险增加5%；在模型中加入发热，并不改变风险评估的结果。
结论：母亲硬膜外镇痛可能与儿童孤独症谱系障碍风险增加有关。
《OmegaTots研究的二次分析：幼童期补充脂肪酸和社会情感结局的关系》Pediatrics，年10月(6)
早产儿孤独症谱系障碍（ASD）的风险增加。这项平行组、安慰剂对照试验讨论了幼童时期联合补充二十二碳六烯酸（DHA）和花生四烯酸对早产儿社会情感结局的影响。研究纳入妊娠期35周出生的、例儿童，随机给予DHAmgqd+花生四烯酸mgqd，或安慰剂玉米油mgqd，持续天。
干预组和安慰剂组儿童，在婴幼儿社会和情绪评分上的差异很小，没有统计学意义。干预组的儿童在广泛性发育障碍筛查试验中孤独症风险评分降低（21%vs32%；风险比0.66）。
结论：没有证据表明补充DHA+花生四烯酸对早产儿广泛社会情感发展的结局有好处，可能可以降低孤独症的临床风险。
先天性心脏病
先天性心脏病（congenitalheartdisease，CHD）是最常见的出生缺陷类型，总体患病率约1%，其中1/4是危重症先心病，指出生后第一年需要外科手术或导管介入治疗的先心病危重症先心病新生儿可能在出生住院期间就出现严重且危机生命的表现，包括休克、紫绀、呼吸过速和/或肺水肿，然而部分动脉导管依赖型、危重症先心病患儿的症状体征可能不明显，需迅速启用前列腺素E1维持动脉导管开放状态。
常见的引起新生儿休克的、先心病包括：左心发育不良综合征、危重主动脉瓣狭窄、危重主动脉缩窄、主动脉弓离断。常见的表现为轻度紫绀和呼吸过速的先心病是完全性肺静脉异位引流。常见的表现为紫绀的先心病包括严重肺动脉瓣狭窄、室间隔完全型肺动脉闭锁、完全型肺静脉异位连接、永存动脉干、法洛四联症和三尖瓣闭锁等。
今年1月份，我们介绍过先天性心脏病的最新文献，欢迎重复收听《第60期儿科遗传病星期五》节目。
《丹麦哥本哈根新生儿队列研究：新生儿双叶主动脉瓣及相关主动脉病变发生率》JAMA，年2月(7)
主动脉瓣二叶畸形（BAV）与主动脉病变有关，但尚不清楚它是一种胎儿发育缺陷、还是继发于瓣膜动力学异常。这个大型、以人群为基础的中，旨在确定主动脉瓣二叶畸形、和主动脉瓣二叶畸形亚型的患病率，并描述其相关的主动脉病变。共纳入新生儿例，男婴约一半；平均年龄12天时接受心超检查。
例新生儿确诊为主动脉瓣二叶畸形，患病率为0.77%，男女比例为2.1:1，0型17人，1型人，2型1人。主动脉瓣反流在主动脉瓣二叶畸形新生儿比对照组更常见（14.7%vs1.3%；P0.）。主动脉瓣二叶畸形的新生儿瓣膜血流速度更高（0.67m/svs0.61m/s），主动脉根部和升主动脉管直径更大（10.7mmvs10.3mm；9.8mmvs9.4mm；；P0.）。65例主动脉病变合并主动脉瓣二叶畸形，其中62例主动脉z评分≥3；3例主动脉缩窄。
结论：新生儿主动脉瓣二叶畸形患病率为0.77%。主动脉病变在主动脉瓣二叶畸形新生儿中很常见。
《回顾性研究：新生儿症状性法洛四联症治疗策略的比较》JournalofAmericanCollegeofCardiology，年3月(8)
新生儿法洛四联症和症状性紫绀需要早期干预。本研究寻求对分阶段修复（SR）（初始姑息治疗/IP、和随后的完全修复/CR）和初期完全修复（PR）这两种治疗策略进行多中心比较。研究纳入了5～年、30天龄时接受干预的、症状性法洛四联症新生儿共例。其中分阶段修复的初识姑息治疗中，人接受外科手术，86人接受经导管微创手术；例接受初期完全修复手术。
中位随访4.3年后，手术前呼吸机、早产、DiGeorge综合征和肺动脉闭锁在分阶段修复组更常见（P0.01）；死亡风险在两组之间没有差异（10.2%vs7.4%；P=0.25），但4个月前的早期随访中分阶段修复组死亡率略低。分阶段修复组再干预风险较高（P=0.）。
结论：在这个多中心比较中，分阶段修复组的早期死亡率较低，但再干预率初期完全修复组更高，这表明每个策略都有潜在的益处。
《单中心、横断面比较研究：患有先天性心脏病的青少年相关精神疾病的发病率》Pediatrics，年2月(9)
患有先天性心脏病（CHD）的青少年缺乏焦虑、抑郁和注意力缺陷/多动障碍（ADHD）相关性的数据，这项研究的目的是将患有先心病的青少年、与健康对照组进行比较。这项单中心、横断面比较研究，纳入4～17岁的、例、先心病患者。
总的来说，18.2%的先心病患者被诊断为焦虑或抑郁，对照组5.2%。4～9岁的、单纯型先心病患儿的风险升高5倍（风险比5.23），复杂单心室先心病患儿风险高7倍（风险比7.46）。所有先心病患者诊断焦虑、抑郁和多动症的几率均增加。
结论：与健康对照组相比，患有各种严重先心病的年轻人更容易出现焦虑、抑郁和多动症。所有先心病患者都应进行筛查。
《单心室重建研究：单心室儿童的6岁时的神经发育结果》Pediatrics，年2月(10)
研究旨在确定单心室儿童的、6岁时的神经发育缺陷是否能通过早期发育评分预测。研究纳入例、左心发育不良、单心室的儿童，使用儿童行为评价系统（BASC-2）评分，根据评分可分为平均、高风险和受损。
在BASC-2适应能力指数上，28.7%的单心室重建参与者被评价为适应能力高风险或能力受损，对照组15.9%（P0.）。6岁时，适应能力综合得分低于平均值2个标准差的儿童，通常在14个月时表现为发育迟缓，尤其是精神运动发展指数（预测敏感性79%）。然而，14个月的心理发展指数、和精神运动发展指数，对6岁时BASC-2评分的阳性预测值较低（分别为44%和36%）。使用早期的BASC-2评估，很难预测6岁时的适应性技能综合能力损伤，3岁时敏感性37%、4岁时敏感性48%、5岁时敏感性55%。
结论：许多左心发育不全综合征的患儿，在6岁时的适应能力较差。研究强调了严重先天性心脏病儿童在整个发育过程中都需要系列全面的评估。
坏死性小肠结肠炎T细胞介导脑损伤
《基础研究：坏死性小肠结肠炎诱导T淋巴细胞介导的脑损伤》ScienceTranslationalMedicine，年1月(11)
坏死性小肠结肠炎（NEC）可引起早产儿急性肠坏死，并与严重的神经功能损害有关。在坏死性小肠结肠炎中，toll样受体4（TLR4）在肠上皮中被激活，而坏死性小肠结肠炎相关的脑损伤的特征是小胶质细胞激活和白质丢失，其机制尚不清楚。
来自约翰霍普金斯大学和瑞士洛桑大学的研究人员发现，患有坏死性小肠结肠炎的小鼠和病人大脑中，含有致脑损伤的CD4+T淋巴细胞。将这种肠道的T淋巴细胞移植到Rag1敲除的小鼠内可以导致脑损伤；而抑制这种淋巴细胞内流至大脑则能抑制炎症、预防髓鞘丢失。小鼠模型和大脑类器官模型中，这类淋巴细胞释放IFN-γ可诱导类器官中的小胶质细胞激活和髓鞘丢失。T细胞受体测序显示，坏死性小肠结肠炎小鼠脑源性T淋巴细胞与肠道T淋巴细胞具有同源性，提示肠源性T淋巴细胞介导的神经损伤。
结论：这些发现表明坏死性小肠结肠炎相关的脑损伤，可能是由肠源性、分泌IFN-γ的、CD4+T细胞引起的，提示早期治疗坏死性小肠结肠炎患儿的肠道炎症可以改善神经系统预后。
COVID-19患儿的神经影像学表现
《多国、多中心合作研究：SARS-CoV-2感染儿童的神经影像学表现》LANCETChildAdolescentHealth，年2月(12)
儿童COVID-19的中枢神经系统表现主要在病例报告中描述，这项多国、多中心合作研究的目的是识别足够多的病例，以便汇总评估，以更好地了解COVID-19在儿科人群中的神经影像学表现。这些数据由中央神经放射学小组、儿童神经学家和儿科传染病专家进行了审查，若无法确定与SARS-CoV-2感染的直接联系则被排除。报告共筛选了确诊的、38例与SARS-CoV-2感染相关的神经系统受累的儿童。
最常见的影像学表现为感染后免疫介导的急性播散性脑脊髓炎样改变（16例）、脊髓炎样改变（8例）和神经影像学强化（13例）。在没有相应神经症状的情况下也可发生颅神经强化。儿童的脑血管并发症比成人少。既往体健的儿童大多结局良好；但是4名儿童出现了致命的非典型中枢神经系统合并感染。
结论：急性的和延迟的SARS-CoV-2病*感染相关的中枢神经系统异可见于儿童，可以表现为复发的、或非典型影像学表现，仍需长期随访评估对儿童的影响。
参考文献
1. FDA.FullDescriptionofZOKINVY(lonafarnib).