AvanSuinesiaputra,etal.CardiacImageModelling:BreadthandDepthinHeartDisease.MedicalImageAnalysis
摘要：随着大规模影像学研究和健康数据的出现，以及分析、机器学习和计算图像分析方法的相应发展，现在有令人兴奋的机会来加深我们对心脏病机制和特征的理解。两个新兴领域分别是心脏重建的计算分析(因疾病导致的形态和运动变化)，以及从无创成像中估计生物物理学特性的生理学和力学的计算分析。目前，世界各地正在进行的许多大型队列研究都是基于非侵入性成像技术而专门设计的，以便获得关于心脏病从无症状发展到临床表现的新信息。这为人群变异和疾病发展的量化提供了前所未有的广度。此外，对于单个患者，现在可以通过使用计算机建模技术解释详细的成像数据，从而确定健康或疾病中心肌组织的生物物理学特性。为了使这些针对人群和患者的计算建模方法得到进一步发展，我们需要开放的算法比较和验证基准测试，开放的数据和算法共享，以及患者管理和护理的临床疗效证明。人群和患者特异性建模的结合将为心脏病机制提供新的见解，特别是心力衰竭、先天性心脏病、心肌梗死、收缩功能障碍和舒张功能障碍的发展。
1.引言心脏病是全球发病率和死亡率的主要原因。尽管在疾病的检测和治疗方面已经取得了实质性的进展，但我们对于疾病发展的机制和特征知之甚少。设计更有效的治疗和预防策略依赖于对疾病发展的潜在特征的了解。例如，其他形式的心力衰竭有效的常规治疗在保留射血分数的心力衰竭患者上并没有良好的反应。尚不清楚这些患者是否是因心肌刚度增加或心肌细胞舒张延迟而表现出心室充盈减弱。许多同步收缩不良的心力衰竭患者对心脏再同步起搏器治疗反应良好，但约有三分之一的患者反应不佳。预测心脏再同步治疗反应的患者特异性信息，包括在何处放置起搏设备导线以及如何选择心室间起搏延迟，将是非常有益的。在亚临床疾病中，环境因素和遗传因素之间的相互作用以及不良事件会导致心脏形态和运动的适应。随着医学影像学、大规模队列研究和医学影像分析的最新进展，现在有可能从两个角度解决这些问题：第一，通过检查心脏如何响应疾病和暴露于风险因素而改变其形态和功能；第二，通过识别表征健康和疾病中生理和生物力学行为的生物物理学参数。
心脏形态和功能为应对临床前和症状性疾病以及心血管事件而持续适应(重塑)。更好地量化这种重构机制可以提供更多关于心脏健康状况和疾病进展的预测信息，因为这些适应反映了最初的代偿机制，最终导致失代偿性重构和心力衰竭。例如，同心重构(室壁的相对增厚)、左心室(LV)收缩末期容积增加和LV球形度增加均与心肌梗死患者生存率降低相关。尽管心脏重构通常被表征为由于心血管事件(如心肌缺血或梗死)引起的形态学变化，但高血压和特发性心肌病(即起源不明的心肌病)也会引起重构特征，其是疾病进展的重要临床标志物。临床前重构可发生在无症状的个体，在疾病的临床表现确立之前，可作为暴露于危险因素和遗传交互作用的反应。这种重构类型也与不良结果相关。
生理参数的变化，如收缩力和肌肉刚，也表明疾病的进展。例如，静息状态下心肌刚度是心室功能的主要决定因素，刚度的大幅变化与心力衰竭和心肌梗死相关。肌肉刚度增加对心脏的充盈功能不利，而心脏的充盈功能又会增加血压和肌肉所需的收缩力。某些形式的心力衰竭可能与心肌刚度增加有关，但很难对患者进行有效定性，以确定临床观察到的症状是否是由于被动组织刚度增加、舒张能力或收缩能力受损或由这些因素的某种合并效应所致。
心脏形态、运动和生理学的数学建模是一个快速发展的领域，其有可能提供关于疾病进展和心功能障碍机制的详细信息。心功能模型可包含几何形态、运动、微结构、非线性和各向异性本构行为、加载条件和运动学约束。激活模型包括动作电位的引发和传播、钙瞬变和横桥激活和去激活、作用力产生和驰豫。可通过将这些模型的行为与来自医学成像的数据最佳匹配来估计控制心肌刚度和收缩性的患者特异性生物物理学参数。由此，医学影像学检查可通过基于模型的解释放大其效果，从而提供关于代偿性和失代偿性适应机制的新信息。
医学成像现在可以精确量化心脏状态和表现的结构和功能信息，但每种成像方式都有其独特的优势和劣势。多探测器计算机断层扫描(CT)非常快速，能够以约0.5mm的各向同性分辨率提供详细的3D图像。然而，受限于电离x射线辐射的暴露，该方法无法广泛应用于先天性心脏病患儿的常规评估或评价。超声心动图可提供低成本的快速功能性评估，结合应用现代3D传感器，其每秒可获得超过50个3D帧。然而，受限于声学窗口造成的信号丢失，特别是在右心，此缺点让许多患者无法采用这种方法。经食管超声心动图可更好地描绘右心，但其为半侵入性，采集时可能需要患者镇静。心脏磁共振成像(MRI)提供了从运动到T1标测和灌注量化的一系列对比机制，但通常不能用于植入了设备的患者。因此，利用医学成像的分析方法必须与一系列模式兼容，并且必须要整合来自各种来源的信息。
本综述将考察基于模型的心脏图像分析的应用，重点是基于大规模人群的成像研究中可用的广度和患者特异性生理模型中可用的深度。我们还提供了未来的潜在路线图，这将需要在算法开发和临床应用之间建立更为紧密的联系。
2.临床前和临床疾病的重构关于心脏疾病的多变量风险因素的大部分已知信息来自大型队列Framingham心脏疾病研究，其中不包括心脏几何形态学和心功能。最近，几项队列研究已将医学影像学作为一系列研究的一部分，用于探讨风险因素和疾病事件对心脏功能的影响。动脉粥样硬化多种族研究(MESA)是第一项主要人群研究，其使用心脏MRI作为大规模流行病学研究的一部分，以检查疾病从临床前表现到临床症状的进展，并应用现代成像方法开发新的生物标记物和风险因素，以补充Framingham和其他基于人群的研究中确定的生物标志物和风险因素。同样，英国生物库是一项基于人群的广泛研究，于-年从英国各地招募了，名年龄在40-69岁之间的人，其中超过6名参与者已经使用心脏MRI、腹部MRI、脑部MRI、颈动脉超声和双能X线吸收法进行成像。现在，该计划正在推广，预计在未来6年内将扩大至10万名参与者。目前正在进行若干其他几项更局部化的心脏成像研究，以便基于心脏形态和功能识别新的心脏病风险因素。
基于Atlas的形态分析是量化临床前和临床疾病中形态变化的有力工具。MESA队列的初步结果显示，在描述与常见风险因素的关联方面，基于影像集的形态测量比传统重构指数更为敏感。
主成分分析(PCA)已用于量化MESA参与者中形态变化的主要决定因素。在1，名MESA参与者中，校正身高后，形态变化的主要模态与不良重构的已知临床指标相关，包括心脏大小、球形程度和同心程度。几何变异也可能与传统风险因素和人口统计学数据相关联。例如，在按传统风险因素(包括性别、种族、吸烟和饮酒)分组的组别中，发现PCA形态模式之间存在显著差异。男性和非裔美国人往往有较大的心脏，由于身高的原因女性和中国人往往有较小的心脏。心脏大小随吸烟或饮酒史而增加。女性的心脏比男性的球形程度更大，而中国人的心脏比白人的小。此外还发现了球形度差异，这是由于在收缩末期饮酒(当前饮酒量下其球形度更明显)和存在糖尿病(未治疗的糖尿病球形度更明显)。与射血分数、体积和LV质量等传统影像学标记物相比，从基于多维图谱的分析中得出的形状指数与性别、种族、吸烟、高血压和糖尿病等已知风险因素的相关性更强。
形态成分的组合可用于计算与传统风险因素、疾病存在或不良结果特别相关的重构指数。例如，使用线性判别分析确定基于atlas的组成部分对传统风险因素的敏感性高于对质量和体积等标准成像指数的敏感性。监督降维方法可用于定义单个整合重构成分，该成分可以很好地用于描述与异性定疾病过程相关的重构过程。如图1所示，与心肌梗死关联最强的单一形态模式能够以95%的准确率区分患者和无症状受试者。未来的应用还可包括表征发育中的心脏。胎儿磁共振成像为疾病的早期诊断和妊娠管理改善提供了一条有希望的途径。胎儿心脏MRI目前由于难以测量胎儿心电图信号而受到阻碍，但是当诸如系数优化门控等方法在临床上变得适用时，这将为心脏图像分析打开一个新的令人兴奋的领域，其可用于先天性心脏病的早期评估。另一个重要应用是量化纵向研究中的变化。例如，重构过程的缓解可以确定治疗效果的益处。此外，在有心力衰竭风险的患者中，纵向变化可以确定何时需要干预。对于这些应用来说最重要的纵向形态变化可能不同于上面讨论的横截面积指数。
图一：无症状受试者与心肌梗死(MI)患者之间形状差异的信息最大化成分分析(IMCA)。(a)：重构指数可视化。(b)：重构分数辨析。
基于atlas的分析的一个重要未来应用是用于研究先天性心脏病(CHD)，这是最常见的出生缺陷，患病率约为75/1例活产儿。由于干预措施的改进，该病的存活率不断提高，现在90%的先天性心脏病婴儿都能存活至成年。然而，对于患有一些先心病(如左心发育不良综合征和三尖瓣闭锁)的成人来说，心力衰竭成为一个重大问题，由于他们只有一个功能正常的心室，心力衰竭重构的风险增加。因此，CHD患者需定期接受影像学检查，以便及时发现不良重构并进行干预。尽管在改善MRI数据分析方面做了大量工作，但CHD病例分析仍是一个重大问题，特别是因为右心室功能和心室之间的相互依赖性尤为重要，并且左右双心室的几何形态复杂多变。最近的一种分析方法结合了所有四个瓣膜的表现，显示出快速定制双心室模型的前景。一种来自仿射(D-仿射)变形的惩罚偏差的正则化方法，连同改进预处理的极点预测步骤，使得交互式分割框架内的实时更新成为可能。
由于不同的先心病病变会导致各种形态变化，因此可能需要各种形态模板来分析患者的特定几何形态和功能。使用图像分析和形态建模方法创建此类模板的通路是可能的(图2)。采用六面体双线性单元定义曲面网格拓扑结构，允许用于特殊节点(即价不等于4的节点)。将网格与CT或MRI数据配准，并使用Li-Kobbelt算法进行细分，得到C1曲面(特殊节点处近似为C1)。在上述交互式定制过程中，该网格被转换为Bezier立方体网格，并作为模板输入。因此，描述特征性病变(如先天性纠正型大动脉转位)的模板可以针对来自一系列患有该疾病的患者的MRI数据进行交互式定制。
图二：第一行：用于生成先心病病变模板的通路。a)MRI或CT三维图像；b)初始模型；c)粗略的定制化形态；d)通过细分曲面进行细化；e)针对不同患者的定制；f)患者特异性模型。
第二行：一名42岁法洛四联症修复女性患者舒张末期的患者特异性模型。g)短轴视图；h)长轴视图；I)用图像建模；j)瓣膜。
3.生理学和生物力学尽管上述几何分析精确量化了心脏功能和疾病发展期间的重构，但现在可以使用心脏激活和收缩的计算生理学建模来提取基础生物物理参数的信息。该方法提供了一个平台，通过该平台可以符合物理定律的方式整合来自各种来源的临床信息，以预测心脏的复杂机械功能，并估计心肌中无法直接测量的局部应力和收缩力。与射血分数和每搏输出量等传统指标不同，这种方法能够估计组织的特异性参数，这些参数在理论上与心室几何形态和负荷条件无关。但还存在一个主要问题是，使用体内非侵入性方式其难以估计心肌刚度。在心脏中，被动心肌刚度随着负荷的增加而呈非线性增加(图3a)。除了其非线性行为外，由于其纤维性和层状结构的关系，心肌刚度具有各向异性(图3b)。通常，刚度在纤维方向上最大，在纤维层平面中横向于纤维并居中，并且在垂直于纤维层的方向上最小。
图三：a)各向异性力学行为。b)弥散张量磁共振成像，显示心肌纤维方向。c)根据患者图像定制的左心室模型。d)生物力学模型的应力。e)估计17个AHA节段中每个节段的局部心肌做功。
心脏力学的有限元分析可以结合逼真的非线性、各向异性材料特性和作用力，从而产生心脏力学的真实模拟。心动周期通常以五个阶段进行模拟：1)被动舒张充盈，2)等容收缩，3)射血，4)等容舒张和5)早期充盈，尽管可通过将双心室模型耦合到肺和体循环以及心房的闭环模型，但模型本身有可能产生整个周期。根据从MRI获得的心脏的形状和运动的信息，结合压力边界条件和肌纤维结构的信息，可以对支配被动心肌刚度和主动收缩力的生理参数进行逆向工程。收缩能力可通过与肌节中钙介导的力产生相关参数进行量化，舒张能力可通过肌节的去活化进行量化。除了纤维张力之外，由于横桥交联角其还存在显著的跨纤维力，这会影响各向异性动态刚度。可以根据图像和临床信息定制患者特异性模型。多模态模型显示了在CHD和预测手术结果方面的前景。
尽管这些方法已应用于CT和MRI数据，但超声心动图是迄今为止最常见的心脏成像检查方式。随着3D传感器的最新进展，现在其可每秒获得50个3D帧。在不远的将来，应该有可能在各种模式之间进行转换的方法，并整合每种成像模式的最佳信息(图4)。
图四：a)显示短轴和长轴重排切片的三维回声数据集。b)根据3D回声数据集定制的3D模型。c)根据MRI数据集定制的3D模型。
未来研究的另一个有希望的领域是将有限元心脏模型与弹性成像(例如磁共振弹性成像(MRE))相结合，以获得关于心脏动态刚度特性的信息。MRE是一种非侵入性成像技术，可量化约80Hz频率下位移的小谐波扰动(即μm)。可以将有限元分析应用于MRE数据，以恢复心脏组织的各向异性材料特性。该方法可为上述大变形有限弹性分析方法提供补充信息。MRE的优势在于不需要有创压力记录来估计心肌刚度参数。
4.心脏图像分析中的基准和验证当研究人员能够复制和验证其他研究的结果时，该研究领域可以更快地发展。开放数据共享、算法基准测试和通过单元测试进行验证是确保可再现研究的有效机制。最近，在心脏计算模型的验证方面开展了大量工作。这些研究为心脏力学建模提供了重要测试，尽管基本真理的解决方案并不存在。通过比较代码实现和不同方法之间的结果，可以识别建模问题。例如，心脏电生理基准强调了不同数值方案之间的收敛性和解决方案的准确性差异。开放基准挑战也为比较算法提供了优秀的测试平台。最近一项关于在LV分段和射血分数计算方面的挑战衍生出大量的机器学习实施成功案例。心脏图像分析中的其他开放挑战吸引了来自不同团体的令人兴奋的研究活动，以此作为其新发展的基准。未来研究的一个有希望的途径是使用模拟图像训练机器学习算法。由于真实数据的可用性非常有限，且分析员之间存在差异，因此可通过心脏形态和运动的参数模型进行模拟图像，而其统计差异来自人群研究，并增加了噪声和图像伪影，从而准确了解潜在的基本事实。
5.未来方向心功能和生理学模型提供了分析大量患者研究的工具，以及对生理参数的患者特异性估计。将来，可将关于组织特征的医学成像数据纳入这些模型，如体内扩散张量成像心肌T1和细胞外体积图以及组织纹路。可用于心血管实践和研究的数据量正以前所未有的速度增长。大数据分析定位于心脏成像、生物力学建模、数据挖掘和机器学习的交汇点，将有希望改善心血管患者的护理。除传统的心血管评估外，其发现新的特定风险因素的潜力也是巨大的。来自管理、临床注册、电子健康记录和成像设备的数据可与生物测定学、基因组学、蛋白质组学、模拟数据和其他来源(包括实验研究和社交媒体)相结合。人群研究的广度以及从心肌细胞水平到器官结构的生理和生物力学分析的深度，将使心脏图像建模成为定量心血管医学的核心。
成功将基于人群的心脏图像建模与生物物理血参数识别相结合的关键是生成可在人群规范内表征的个性化评分。根据患者个体定制生物力学和生理参数的能力可以显著改变临床护理。与使用侵入性方法进行参数表征的针对性研究相比，尽管该方法人群数据库的准确性较低，但临床医生已习惯于充分利用有限的资源。未来的场景可能是在诊所使用超声心动图进行快速成像会话，以监测心脏重构的当前状态，此时医生可以研究3D生物物理学定制的概率计算心脏模型，以及与可能的不利影响相关联的心脏形态和功能的差异适应的可视化。参照使用具有长期结果测量的研究的基于图像的无症状心脏重构路径，可外推具有个性化生物力学和生理学参数的组合图像心脏模型，以预测未来的重构和事件。例如，大规模生理建模的能力可用于在嵌套病例对照研究中，其中生物物理学参数被证明在特异性患者组中特别有用。例如，心肌刚度在特定类型的心力衰竭(射血分数保留而非降低的心力衰竭)中可能很重要。尽管刚度的估计可能不如有创测量的针对性研究准确，但在数据有限的情况下对大量病例进行评估可能有助于强调针对性的详细研究在哪些方面最有用。
译者：谢稳
编辑：*琰
CardiothoracicSurgery