邵徽英张马忠郑吉建
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心麻醉科
国际麻醉学与复苏杂志,,42(07):-.
DOI：10./cma.j.cn-?
REVIEWARTICLES
随着医学技术的发展，越来越多患有先天性心脏病（先心病）的患儿有机会通过外科手术得到治愈。急性肾损伤（acutekidneyinjury,AKI）是心脏手术后最常见的主要并发症之一，与心脏手术相关的急性肾损伤（cardiacsurgery?associatedacutekidneyinjury,CS?AKI）的发生率在5％~42％。严重的CS?AKI使围手术期病死率上升3~8倍，并延长ICU住院时间以及增加护理费用。本文将重点阐述患儿CS?AKI的发生情况、发病机制、风险因素及其保护措施的研究。
1儿童CS?AKI诊断方法和发病率
CS?AKI作为先心病手术后比较常见且非常严重的并发症，然而由于采用了不同的诊断方法（已经报道了超过30余种不同的CS?AKI定义）和基线特征的差异，导致了各研究结果之间存在一定的差异。
Sethi等以术后48h血清Cr较基线升高≥3mg/L或上升≥1.5倍、尿量0.5ml·kg?1·h?1达8h为诊断标准，对例患儿资料（18岁）进行回顾性研究，结果显示，11%的患儿出现了AKI，这11%的患儿中，2%的患儿因AKI需要透析治疗并最终在ICU期间死亡。Li等以术后7d内血清Cr较基线升高≥50%为AKI诊断标准，对例1个月~18岁的患儿进行前瞻性多中心研究，发现术后3d内AKI的发生率为42%（例）。与2岁的患儿相比，2~13岁患儿AKI发生率下降了72%，13岁患儿的AKI发生率下降了70%。
王韦乐等以术后48h内Cr清除率较术前减低25%或持续少尿（尿量0.5ml·kg?1·h?1）达8h为AKI的诊断标准，以各类先心病例患儿（12岁）为研究对象，结果显示，AKI的发生率为28.6%。Park等以术后48h血清Cr较基线升高≥3mg/L或升高1.5倍、尿量0.5ml·kg?1·h?1达8h为诊断标准，通过对例（10d~19岁）先心病患儿行单中心、回顾性队列研究发现，术后第1周AKI发生率为41.8%，8.2%需要肾脏替代治疗。发生AKI的患儿中，改善全球肾病预后组织1期占25.9%，2期占12.3%，3期占3.6%。
Blinder等采用AKI网络诊断标准对例患儿研究发现，例术后发生AKI，发生率为36%，其中例发生在术后第1天，且大多数为Ⅱ期或Ⅲ期疾病（72%）。年，基于全球肾病预后组织诊断标准的回顾性研究（共包括例患者）结果显示，AKI发生率为35%。
2CS?AKI的病理生理学机制
CS?AKI的病理生理学多因素机制仍未完全阐明。CS?AKI的发展可能涉及几种主要的损伤途径，包括灌注不足、缺血/再灌注损伤、神经体液激活、炎症、氧化应激、肾素?血管紧张素?醛固酮系统、肾*素和机械因素等。所有这些损伤途径都可能在术前、术中和术后发生，他们相互关联可能存在相互作用。
研究表明，CPB被认为是CS?AKI发病的关键因素。CPB期间的低压非搏动性线性血流导致周围血管阻力增加和微循环不良，导致缺血/灌注损伤和组织水肿。此外，皮质灌注的增加会因为髓质耗氧量的增加反常地加剧皮质延髓缺血。且低心排血量状态使交感神经系统激活，导致儿茶酚胺的内源性释放和诱导的肾素?血管紧张素?醛固酮系统级联反应，进一步损害了肾的氧合作用。缺血/再灌注损伤和血液暴露于CPB回路会导致全身性炎症，继而引起活性氧分子产生和促炎转录因子的上调。细胞因子和趋化因子将中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞引入肾实质中，导致纤维化。
CPB回路还会引起溶血，导致游离Hb和铁离子急剧增加，游离的Hb消耗循环的结合珠蛋白，并与Tamm?Horsfall蛋白一起沉淀，导致肾小管充血和损伤。血浆氧合Hb消耗一氧化氮，诱导肾小动脉血管收缩，继而损害肾灌注。不稳定铁的循环通过Fenton和HaberWeis反应增加了活性氧分子的产生，进一步加剧了氧化应激和AKI。此外，CPB时可形成由纤维蛋白、血小板凝集、细胞碎片、脂肪和空气构成的微栓子，虽然CPB系统能过滤直径大于40μm的栓子，但未被有效过滤的较小栓子则可直接损伤肾毛细血管。
3CS?AKI患者的风险因素和早期预测
3.1 风险因素
低龄、低体重、低体表面积、术前机械通气、心功能不全、长时间CPB、糖尿病、急症手术、再次干预治疗和手术前肾功能损伤等都是AKI发生的相关因素，其中手术前肾功能损伤是CS?AKI最明显的预测因素。见表1。
研究认为，当CPB时间超过min时可能是急性肾衰的独立风险因素，CPB时间及主动脉阻断时间与AKI分级有关。除了CPB的作用外，还有许多危险因素可导致小儿CS?AKI的发展。大量研究认为，过多的液体是一个重要因素，术后第1天的累积体液量ml/kg，对以小儿风险、伤害、失败、损失、终末期肾脏疾病为AKI诊断标准的敏感度为%、特异性为91％（曲线下面积0.96；95％CI0.92~1.00；P=0.）。据相关报道，年龄12个月、体重10kg、术后心力衰竭、CPB持续时间90min和败血症都是AKI发生的高风险因素。还有研究认为，术前低Hb也是AKI的独立危险因素。美国胸外科医师协会和心血管麻醉医师协会发布的血液保护指南建议，CPB期间至少应维持血细胞比容为21%（Hb70g/L）。无论手术中是否输注浓缩红细胞，手术前贫血（即Hbg/L）均与CS?AKI风险增加有关。此外，术前血清白蛋白水平和肺动脉高压与术后AKI相关，另外血管造影用碘剂量与术后AKI相关，心脏手术前接受血管造影的患儿应尽可能使用较低剂量的碘造影剂。
3.2 预测方法
早期预测的方法主要包括一些生物标记物检测、彩色多普勒超声及近红外光谱监测等。研究发现，彩色多普勒超声对患者24h内发生AKI具有一定的预测价值；心脏手术期间近红外光谱监测肾血氧值长期偏低与发展为AKI相关，并且其效能可能优于传统的生化指标，因此术前肾血氧供需平衡是CS?AKI的重要预测因素。CPB术后2h尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平是AKI最有力的独立预测因子。此外，像IL?6、IL?8、胱抑素C、肾损伤分子?1、胰岛素样生长因子结合蛋白?7、肝脏型脂肪酸结合蛋白和金属蛋白酶的组织抑制剂都已被证实可预测儿童CS?AKI。然而所有的这些预测方法都可能受到各种因素的影响而存在一定的局限性：如胱抑素C水平可能受到皮质类固醇、甲状腺功能、肿瘤和炎症的影响；IL?6受炎症和免疫过程的影响；近红外光谱受肾的深度、皮下脂肪量以及药物的影响等。
4肾功能保护的措施
4.1 非药物预防策略
已知的预防儿童CS?AKI的策略包括改善术前肾功能、防止液体过量、减少自体血液稀释和与异物表面的接触等。研究表明，维持术前和术中较低的肾血流量可能具有肾保护作用。对于术后患病率和病死率中、高度风险的患者，应用主动脉内过滤技术可降低发生CS?AKI的风险。而且微型CPB系统可直接或间接保护肾，微创胸骨旁切开术亦具有肾保护作用。改良超滤技术对婴幼儿心脏CPB术后肾小管功能具有保护作用。搏动性血流灌注可改善中度低温（24~28℃）CPB后早期患者的肾功能预后。不停搏技术可能使心肌组织含氧血持续灌注，减少低温及CPB造成外周阻力增加，微循环持续开放，周围组织灌注良好，可避免Hb氧解离曲线的左移，Hb结合氧易释放，增加氧利用率。其他的策略包括远端缺血预处理、术后早期腹膜透析和CPB策略的改进。有强有力的证据支持早期腹膜透析可作为预防CS?AKI的非药物方法。一些研究表明，在患儿出现明显的液体超负荷之前及早开始腹膜透析可以降低心脏手术后的病死率。
4.2 药物方面
右美托咪定是一种选择性α2受体激动剂，广泛用于围手术期麻醉和镇痛。研究表明，它可以通过减轻炎症和避免缺血/再灌注损伤发挥其肾保护作用，有效地保护了接受心脏手术成年人的肾功能，并观察到接受右美托咪定的患儿术后肾功能也得到改善。然而有研究认为，虽然右美托咪定与AKI发生率降低的趋势有关，但统计学意义不大。先心病患儿术后接受右美托咪定治疗可以降低AKI的发病率，但并不影响患儿整体临床结局，其作用需要前瞻性研究来进一步确认。
动物研究表明，他汀类药物具有多效性，可以改善内皮功能障碍，抑制氧化途径，增加NO的生物利用度并减少炎症反应，这进一步支持了对CS?AKI的保护作用。有研究认为，他汀类药物使术后AKI的发生率降低了13％并显著减少术后肾功能障碍的发生率和术后肾脏替代治疗的需要，但在术后肾衰竭发生方面无明显改善。还有研究表明，围手术期使用他汀类药物和术后早期使用他汀类药物似乎与AKI的发病率关联性较低。有大型随机对照试验发现，他汀类药物并不降低心脏手术后AKI发生率或住院病死率。
乌司他丁对于心内直视手术术后血液中存在的多种水解酶有抑制作用，可减少其对肾功能的损伤；其还是一种溶酶体膜稳定剂，具有稳定溶酶体膜起到改善循环状态的作用；同时还能够清除自由基、减少内皮素的释放，可进一步减轻CPB造成的血管内皮损伤，降低肾功能障碍。研究显示，乌司他丁具有保护溶酶体膜、清除自由基以及改善微循环的作用，对先心病患儿CPB术后早期肾功能损伤有保护作用，且在麻醉后至主动脉插管前预充流内连续注射乌司他丁最为合理。
非诺多泮是一种多巴胺D1受体的选择性激动剂，可引起平滑肌松弛、血管舒张，并抑制肾小管对钠的重吸收。在健康志愿者和高血压患者中，静脉给予非诺多泮可通过其选择性的肾血管舒张和利钠作用来增加肾血流量和降低血管阻力。在一项小型研究中，麻醉诱导至升主动脉开放后48h以非诺多泮0.1μg·kg?1·min?1持续泵入，结果显示患儿AKI发生减少。然而所有这些研究的样本量均很小，并且效果有待商榷。
对乙酰氨基酚通过抑制Hb介导的脂质过氧化进而保护肾功能。在接受心脏手术的成年人和儿童中，静脉注射对乙酰氨基酚降低了血浆中氧化应激的生物标志物浓度，但对AKI和尿液标记物没有影响。最近的一项大规模队列研究表明，围手术期给予乙酰氨基酚能够以剂量依赖的方式预防AKI，然而该领域随机对照试验没有显示出明显的益处。
此外，预防性使用糖皮质激素可保护患儿免受相对肾上腺功能不全和CPB引起的系统炎症反应。但是目前的证据并不支持其能降低AKI的发病率。也有研究认为，Hb浓度较术前升高（30g/L），与术后AKI的减少独立相关。甘露醇是一种渗透性利尿剂，广泛用于CPB的灌注液中，以降低肾功能不全的发生率。研究表明，在CS?AKI的情况下，甘露醇输注可增加尿流量、肾血流量、肾血流量与CO比，并降低肾血管阻力，但未观察到肾小球滤过标志物变化的证据。因此，目前不建议在心脏手术患者的灌注液中使用甘露醇。
总的来说，没有强有力的证据支持使用这些药物中的任何一种可以预防儿童CS?AKI。需要对儿童进行更多的研究，以确定这些策略的最佳剂量、时间和持续时间，以最大程度地降低心脏手术患儿CS?AKI的发病率。
5结论
心脏手术后患儿的AKI是影响患儿术后转归的重要因素之一，且与短期及长期病死率和发病率增加相关。目前发病机制还不完全清楚，早期预防策略有限，缺少有效方法。要更好地了解其发病机制并评估潜在药物和非药物疗法以预防和治疗CS?AKI，还需要更多的研究来探索与论证。
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