摘要：
水凝胶是一种交联亲水聚合物的三维网络，其生物相容性高、制备方便、物理性质独特，而且在一定条件下或在一定时间内能可控地凝结，因此，可注射水凝胶在解决目前临床和药理局限性方面具有重要意义。近年来，随着性能的不断改进，可注射的水凝胶进一步发展了封装细胞、传递基因、整合生物信号、条件控制等新技术，成为非常有前景的生物医学材料。本综述总结了基于有机或无机材料的可注射水凝胶系统的创新使用方法。
关键词：可注射水凝胶，治疗载体，组织工程
凝胶是一种交联系统，它是由一种三维的交联聚合物在液体扩展中形成。当凝胶的增稠或分散介质是水时，则被称为水凝胶。在20世纪60年代早期，当Wichterle等人建立了可用于生物医学的合成水凝胶时，此概念引起了生物医学领域的广泛注意。如今，水凝胶的性能已经得到了很大的改进，过去的几十年里在生物医学和药物研发中得到广泛的应用。
因为水凝胶是一种三维亲水性聚合物网络，它与其他体液，如血清或血浆有很高的亲和力，但在这些液体中却是不溶解的。水凝胶的聚合物骨架有许多亲水性的功能基团使其能够吸收水分，所以水凝胶具有可逆性膨胀的性能，并在其中保留大量的水。网络链之间的交联赋予水凝胶三维形态，并使它不溶于水。水凝胶的膨胀性主要取决于温度、PH值、离子浓度等外部环境，环境的改变有助于水凝胶的体积转换（塌陷或相变）。
水凝胶之所以能模拟人体组织是因为其高吸水性率(99.9%水)的特性，外形得以保持柔软和坚韧，同时也维持了低表面张力，使不同大小的分子得以扩散，从而使其非常适合作为传递介质系统。其*性小、可注射、生物降解性良好，引起的炎症反应几乎可以忽略不计，极少造成组织损伤和血栓形成，而且很容易形成一个完整的外形，并可以保持较长的时间，因此可以被用来制造药物传递和组织再生材料。水凝胶也可以通过微创手术被植入体内，用来修补组织器官的缺陷。而且某些水凝胶的物理特性类似于原生细胞外基质(ECM)，细胞和生物活性分子可以被均匀地融合到水凝胶中，因此注射水凝胶也可以是支持细胞存活、增殖和分化的合适平台。
△图1：水凝胶胶体
心脏芯片简介
可注射水凝胶的特性
用于临床的可注射水凝胶的特性包括以下几点：(a)高生物相容性和可降解性，(b)适合的力学性能，(c)恰当的粘度，(d)良好的稳定性和强韧性等等。作为注入肌体的凝胶，首先必须考虑生物相容性，必须支持细胞的生长和分化，降低中*或者在宿主中的免疫反应。大多数天然聚合物的亚基与天然的细胞外基质（ECM）类似，所以它们比其他合成聚合物的生物相容性更强。
水凝胶的降解特性可通过两种主要的机制完成：一是大规模降解（如水解），可导致交联的均匀退化；二是局部退化（如酶解），合成聚合物的交联可以被设计成可以通过水解或者酶解方式降解。在实际应用中，水凝胶被注入体内后，用新生组织的生长来调节水凝胶的降解是非常重要的。水凝胶的降解速率取决于交联的程度，交联程度越深的材料的降解速度越慢。水凝胶的另一个重要的特性是孔隙度。这种多孔的结构可以促进药物从水凝胶中更好地储存释放，或者更好地支持营养运动和细胞生长。同时水凝胶也应该具有适当的机械性能，它的机械性能应该与它所取代的组织或者器官相似。另外，在准备进行组织工程构建的时候，水凝胶的血管化的能力也非常重要的，它可以支持细胞内的细胞生长获取营养物质。目前，天然多糖的水凝胶已经显示出超强的血管化能力，并且已经被证明是非常适合用于注射水凝胶的开发研究。
△图2电镜下水凝胶胶体
注射用水凝胶的载体作用
将细胞融合到水凝胶中可以通过以下途径：（1）将细胞植入预制的多孔水凝胶内，（2）在凝胶形成过程中就被封装。Xu等在兔子模型中发现，人类的iPSCs以聚乳酸为基础的凝胶内，在6周的时间内可以保持其多能分化的能力。
随着纳米技术的发展，粒子的发展更加细微化，微米凝胶和纳米凝胶随之产生。微尺度级凝胶可以更快地适应植入环境，纳米凝胶表现出优越的胶体稳定性，同时可以封装多种治疗因素，如蛋白质、基因、药物和造影剂，在血液中也可以有效地传送到目标靶点后注入人体。注射胶凝系统还可在体内进行溶胶-凝胶转换，并可用于提高持续性的治疗和控制的药物释放，从而减少药物的剂量和副作用。可生物降解的聚合物材料，可以使水凝胶在身体中受到控制的降解，同时伴随控制的治疗药物的释放，降解的聚合物将可以从人体中排泄出来。另外，注射水凝胶在基因传递方面有着巨大的作用，与其他的基因传递系统（如脂质体和一些聚合系统）不同，注射水凝胶可以保护基因不受聚集和细胞外降解，并能以持续可控的方式释放基因，支持它们的长期释放起效。
△图3可注射水凝胶的作用机制
治疗癌症用注射水凝胶
治疗癌症的常规化疗方式往往会导致细胞*性，而采用注射式水凝胶的局部化疗方法可以减少全身*性，并能确保肿瘤部位的化疗药物持续释放，从而提高其效率。此时使用条件刺激反应的水凝胶是非常重要的，因为它需要在疾病病灶或在典型环境条件中触发作用的因素。例如，在发生炎症的区域，或者酸性环境下的肿瘤中，使用酸性pH值作为触发器可以使敏感的药物传递系统被用于癌症化疗、基因治疗或免疫疗法。
另外，一种对酸碱度敏感的纳米可注射凝胶系统，可以增强肿瘤部位的治疗效果，并可减少传统癌症化疗的严重危害如全身性细胞*性等副作用。通过静脉注射的纳米凝胶系统可以在肿瘤部位富集，然后通过刺激产生交联，从而形成一个水凝胶体系统。这种系统可以通过使用一种具有适当化学修饰的智能纳米棒和目标配体来激活。近年来，许多纳米复合水凝胶已被开发出来用于治疗。一种以蛋白质多糖为基础的复合水凝胶，如丝蛋白和右旋糖苷结合，通过腙-醛键合而成的化学交联而发展起来的。这些水凝胶具有丝蛋白（荧光发光）的特性，并且具有良好的可注射性和可控制的生物降解能力，已经在小鼠恶性黑色素瘤模型中被证明是一种良好的药物载体。
Davoodi和同事们开发了一种微粒子系统，它的聚合核具有亲水性药物cis-DDP，覆盖在含有疏水性药物紫杉醇（PTX）的外壳上，这些微粒随后被放入一种以海藻为基础的可注射的水凝胶中，形成一个微复合结构。这种水凝胶系统可以用来聚集在肿瘤切除部位的微粒子，防止感染，还可以控制抗癌药物的释放。
可注射水凝胶作为免疫治疗载体
可注射的水凝胶可作为一种新型免疫载体工具，用于免疫接种，从而使人体自身的免疫系统对抗肿瘤或其他疾病。水凝胶可含有生长因子，也可以吸引树突细胞（DC）等生物分子；或者是充满了免疫细胞，如吞噬细胞，可以引起免疫反应。在另一种情况下，水凝胶可被用来装载有抗原的树突细胞，在宿主体内触发免疫反应。这可明显提高了疫苗的效率，并且可以减少疼痛的发生。
Hori等开发了一种基于海藻酸盐微球的注射凝胶。在注入这些微球之后，树突细胞将T细胞和更多的树突状细胞吸收到这些位点上，而一小部分的树突细胞也可以转移到一个淋巴结。在免疫治疗过程中使用这种配方，可以在免疫治疗过程中建立一个原位启动中心。在治疗非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）的治疗中，虽然经常导致BCG治疗失败，但仍被认为是治疗非肌肉浸润性膀胱癌的一种有效方法。Zhang等人将壳聚糖（CS）和甘油磷酸酯（GP）作为一种的热敏凝胶系统，用于卡介苗沿着Fe3O4磁性纳米粒子（Fe3O4-mnp）的渗透。磁性注射水凝胶在一个应用的磁场下，延长了在膀胱内的停留时间，同时引发了Th1免疫反应并导致局部免疫活动和增加的抗肿瘤活性。
注射水凝胶治疗糖尿病
糖尿病（DM）是一组代谢性疾病，最有效的治疗包括定期胰岛素注射。设计一个水凝胶闭环系统可以通过控制胰岛素释放来调节体内葡萄糖水平。Gu等开发出了一种由葡萄糖酸降解的聚合物网络和封装的葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶和胰岛素来释放胰岛素的纳米孔道。利用两种多糖、壳聚糖和藻酸盐，对酸敏感的右旋糖分子进行涂膜，形成带负电的颗粒，形成具有内聚性的纳米结构（NN）。这种基于纳米材料的多孔纳米管在高血糖的条件下分泌胰岛素，胰岛素的释放可持续大约10天。这种纳米系统可自动检测血糖水平，葡萄糖氧化酶（GOx）随后催化葡萄糖转化为葡萄糖酸，进而改变pH值并释放了胰岛素。另一种用于控制胰岛素释放的方法是组装的羧甲基己基壳聚糖（CHC）纳米颗粒与一种溶菌酶相结合，注射一次这种注射胰岛素的纳米凝胶可以持续释放胰岛素，能在10天内保持葡萄糖水平。
注射水凝胶用于组织工程和细胞治疗
细胞疗法包括细胞对身体的作用，以治疗或预防疾病，而再生医学则通过ECM、细胞、生长因子和其他小分子的联合作用，帮助建立细胞、组织或器官的正常功能。这一领域的主要挑战之一是移植细胞在宿主体内能否长期存活，而这种局限性可以通过含有细胞的水凝胶系统来克服，从而使营养物质和生长因子通过水凝胶扩散。
细胞，如心血管干细胞，已被用于治疗心肌梗塞（MI）和周围动脉疾病（PAD）。软骨干细胞，如MSCs和ASCs，用于治疗软骨退化；神经干细胞治疗脊髓损伤和缺血（SCI）；治疗骨相关疾病的成骨诱导干细胞，等等。可注射的水凝胶细胞治疗系统也被用于伤口愈合，从天然碳水化合物中提取的可注射的水凝胶，已经引起了细胞治疗和再生医学的大量