这不是本课程考试的重点整理，只是把小编上本门课时学到的知识分享给大家。这些知识将贯穿于病例的诊治之中。
为本课程整理重点没有意义，因为这是一门注重思维的课程，关键是理解与灵活运用，死记硬背是无效的。
病案1：反复出血、关节肿大、输血可止、不孕
（一）病史：患者女性，8岁。以反复出血8年为主诉。
出生后第四天出现脐带残端渗血不止，运用云南白药等止血药物后止血。
岁时无明显原因反复出现皮肤瘀癍，铜钱至手掌大小，可自行消退。
4岁时无明显原因出现左大腿及膝关节肿胀疼痛，局部发热，颜色正常，体温正常，严重时关节不能伸直。医院诊断不清，但输注其父全血后症状缓解。以后上述症状反复出现，性质和部位相同，每年发作３－４次，输血后缓解，持续至１４岁后，上述症状未再发生。
１８岁时无明显诱因出现腹痛伴柏油样便，左髋关节不能伸直。拟诊为：血友病？VWD？血小板无力症？，但经止凝血方面检查未明确诊断，输血后缓解。以后腹痛反复出现，每年２－３次，输血后缓解。
２０岁时无明显诱因出现全程肉眼血尿，洗肉水样，住院一个月，经泌尿系统检查，以及本人及家族成员的染色体和凝血方面检查，未明确诊断，输血后缓解。以后血尿、腹痛、髋关节不能伸直等表现多次发生，输血后可缓解，持续至今。
月经及家族史：１４（５－６）／（２８－３０），量中等，6岁结婚，孕０产０，家族史无特殊发现。
（二）相关检查
1、查体：左上肢见铜钱大小陈旧性瘀癍，左下肢长度较右侧缩短１cm，轻度肌肉萎缩，膝关节较右侧饱满，活动受限。
、实验室检查：
血常规：WBC7.4×10^9/L，RBC4.11×10^1/L，Hb16g/L，PLT19×10^9/L，Ret1.11%，
DLC：St（中性杆状核）1%，Sg（中性分叶核）6%，E3%，L0%，M3%
尿三杯实验：全程肉眼血尿
静脉肾盂造影：未发现异常
Ｂ超、Ｘ线检：未发现异常
血沉：１４mm/h
骨髓涂片：大致正常骨髓象
染色体：４６，ＸＸ，Ｇ显带分析未见异常
（三）诊断：
出血原因待查
（四）问题：
1、本例在２８年里不能确诊，诊治过程中是否有诊断学思维的误区？
、本例的诊断是什么？
（五）止血缺陷性疾病的一般分析方法
1、病史是诊断线索的第一个路标
、对出血表现要认真分析，进一步获取诊断线索
3、详细查体，进一步获取诊断线索
4、优化组合、认真分析一期、二期止血障碍筛选项目，明确进一步检查的方向
5、分析、选择特异性检测项目
（1）一期止血缺陷：血管壁和血小板缺陷所致的止血缺陷
（）二期止血缺陷：凝血因子缺陷和病理性抗凝物质存在所致的出血
用PT、APTT作筛选试验
（3）诊断
凝血因子促凝活性和抗原含量测定作表型诊断；
然后用RFLP/AS-PCR验证突变作基因诊断；
Western印迹、免疫荧光染色、生物代谢标记及PCR等方法判断突变基因异常蛋白的合成和功能。
用这一优化组合的技术平台对11种遗传性出血病，个家系，例患者和名家族成员作检验诊断，准确率达％，无漏诊和误诊现象。（医院资料）
（六）本例的最终诊断及诊断学思维的缺陷
1、本病例的最后诊断
通过ＦⅩⅢ筛选实验和ＦⅩⅢ测定（ＦⅩⅢ＜１％），本例的最后诊断是先天性ＦⅩⅢ缺乏症。
先天性ＦⅩⅢ缺乏症特点：几乎都有脐带残端出血，皮下出血、血肿多见，亦可见关节、内脏出血，创伤性出血表现为迟发性，可见颅内出血，有报道可达３０％，女性可表现为不孕、反复自发性流产，男性可表现为少精和不育。输血浆、全血有效。
继发ＦⅩⅢ缺乏晚期胃肠道肿瘤和手术后可继发ＦⅩⅢ缺乏，出血常是致命性的。有报道过敏性紫癜病情恶化时，伴有获得性ＦⅩⅢ缺乏，可能与腹痛和便血有关。
、本例的诊断学思维缺陷：
①未抓住主要线索
②盲目进行大量的检查
③未对止血缺陷筛选项目进行认真分析。即便对ＦⅩⅢ缺乏症的表现不熟悉，如能对筛选项目的结果进行分析，也可发现重要线索，从而考虑到本病。
补充：
在紫癜类出血性疾病中，最为凶险的是血栓性血小板减少性紫癜TTP，若误诊或诊断不及时很有可能致命。
TTP是一种罕见的微血管血栓/出血综合征。由于vWF裂解酶（vWF-cp）缺陷导致的。见于任何年龄，大多数在15—50岁；儿童和女性多见。可继发于疟疾。
1、血小板减少（占96%），导致出血：以皮肤粘膜出血为主，严重者可发生颅内出血。
、溶血（占96%），导致微血管病性溶血性贫血：*疸，血红蛋白尿。
3、神经精神症状（占9%）：意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍、偏瘫等；以一过性，反复性和多变性为特征。
4、肾脏损害（占84%）：蛋白尿、血尿、肌酐升高，肾功能衰竭。
5、发热（占98%）：热型不一，体温常达38℃～40.5℃。
临床特征有1、、5（血小板减少/溶血/发热）组成的三联征，若伴有神经系统症状和肾损害，则构成本病典型的“五联征”。如果存在血小板减少伴原因不明的微血管性溶血性贫血时，应高度怀疑本病；遇到紫癜患者，有必要问自己一个问题，这有没有可能是TTP。
：
要点是：血小板减少、血管内溶血相关检查；vWF多聚体分析；vWF-cp活性及抗原测定；vWF-cp抑制物测定；vWF-cp基因突变检查。
1、血象和骨髓象：正细胞正色素性贫血，RET显著升高；95%的病例，血涂片中可见有核红细胞、异形红细胞和红细胞碎片；常有白细胞增高，伴中性粒核左移；96%以上的病例PLT减少，多为（10~50）×10^9/L。骨髓红系增生明显活跃，巨核细胞增多或正常，常伴成熟障碍。
、溶血：以血管内溶血为特征，血清LDH浓度升高，间接胆红素和血清游离Hb增高，结合珠蛋白降低。但Coombs试验阴性。
3、血管性血友病因子检测：显示超大量vWF存在，vWf：Ag含量升高，vWF-cp量的缺乏或质的缺陷（目前是诊断TTP的金标准）。
4、组织病理学检查：病变部位组织活检，微血管内可有透明血栓形成。
诊断TTP主要依赖于临床典型的五联征，以及vWF-cp量的缺乏或质的缺陷。
鉴别诊断：溶血尿*症性综合症（HUS）、妊娠高血压综合症、Evans综合征。
：
1、血浆置换及输注新鲜血浆：仍是目前最有效方法，60％－90％病例有效，血浆置换量每天－3升（0ml-30ml/Kg），严重者可增加至40ml—80ml/Kg。病情稳定后继续1－周。
、免疫抑制剂：长春新碱每周1－mg×4－6周；或泼尼松1mg/kg，酌情增减。
3、抗血小板GPIIb/IIIa单抗可阻断血小板聚集
4、抗CD0抗体、免疫球蛋白。
5、切脾：对难治、复发或存在自身抗体的TTP有效。
典型TTP一例
病案：发热、肝脾大、血象异常
病历摘要：
患者女性，18岁，因发热个月，发现肝脾大、血象异常1个月入院。
患者于年1月初无明显诱因出现发热，最高体温超过40℃，每日有1~次体温高峰，伴乏力、盗汗（解读：这是较典型的消耗性疾病的症状）。医院查血常规示贫血(具体不祥)，予头孢噻肟钠、头孢三嗪抗感染治疗10天，无效。
请思考一个问题：此时应该给病人做哪些检查（包括实验室/辅助检查），为什么？
一、医院，有以下发现：
①肝脾增大
②血常规：白细胞(WBC)1.0×10^9/L，淋巴细胞(L)60%，血红蛋白(Hb)9g/L，血小板(PLT)×10^9/L。
本例的血常规有这么几大发现：患者白细胞减低，淋巴细胞比例增高，Hb低于参考值下限（贫血的诊断被证实）。最有意义的发现是血小板增高。血小板增高的现象在临床上并不多见，比较常见的是血小板减少。外周血红系、粒系下降，血小板却升高，这样的现象在临床上更是极为罕见。
血小板为什么会增高呢？
翻阅我们的《临床检验基础》教材，血小板增高的主要原因有两个：
①原发性血小板增高，这一情况常见于骨髓增殖性肿瘤MPN；慢性粒细胞白血病CML初期、真性红细胞增多症PV、原发性血小板增多症ET时可见外周血血小板增高。
②反应性血小板增高：急性化脓性感染、大出血、急性溶血、肿瘤等疾病时可见，
但有一些很重要的原因书上没有写到，我们会在后面会说到。
在后面，血小板的变化还是我们判断病人治疗效果的重要指标。
③血培养（4次）和骨髓培养（1次）均阴性
血/骨髓培养针对的是微生物，主要是致病的细菌。本例病人的情况属于FUO（不明原因发热）的范畴，发热待查的第一大原因就是感染，这里遵循了FUO的诊断学思维。但血/骨髓培养受到很多因素的影响，比如伤寒沙门氏菌仅在疾病早期引起菌血症，过了这一阶段再进行血培养很难检出本菌；常规的血/骨髓培养并不能检出结核分枝杆菌，等等。所以细菌培养不可仅进行一次，更不可仅凭一次或者几次阴性的结果就否定感染的存在。必须动态监测、综合分析。
相比于血培养，骨髓培养的阳性率更高。原因：骨髓的血供丰富，是细菌的良好培养基；骨髓本身的结构又如同一张滤网，会将不少病原微生物截留。
④骨髓象：“增生明显减低，粒系和红系比例大致正常，血小板成大堆易见”。
骨髓象，即骨髓细胞形态学检查的结果，它包括的内容也很多，
广义的有：骨髓涂片的质量、骨髓增生程度、各阶段细胞百分比、粒红比值、骨髓涂片特征（包括粒细胞、红细胞、巨核细胞、淋巴细胞、浆细胞、单核细胞系统的增生程度、各阶段细胞比例及细胞形态、其他细胞尤其有无是异常细胞，有无寄生虫）、血涂片特征和细胞化学染色特征诊断意见与建议。
狭义的则只包括骨髓涂片特征。
本例的骨髓象又有重要发现，除了骨髓增生减低还有血小板成大堆易见，正常骨髓象对血小板分布的描述是“散在易见”，并不成大堆。
⑤肝酶增高（这说的是谷丙和谷草转氨酶）
⑥免疫球蛋白：IgG、IgA、IgM均升高；
检测免疫球蛋白有何临床意义？相信很多同窗也并不清楚。
针对本例，我们可以参考这些：肝脏疾病如慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、隐匿性肝硬化等患者的血清中，三种免疫球蛋白均可升高。慢性细菌性感染如结核、麻风、慢性支气管炎等血中IgG可升高。自身免疫性疾病时三种Ig均可升高，如SLE患者以IgG/A升高较为多见，类风湿性性关节炎患者以IgM升高为主，等等。
⑦抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(ds-DNA)、抗可溶性抗原(ENA)均(-)
这是风湿性疾病筛查的一些项目。但翻阅我们的《临床免疫学检验》教材，风湿性疾病的很多指标，其特异性和敏感性均不高，故一次结果的阴性结果决不能排除风湿性疾病的可能。医院开设了“风湿全套”这一项目，将本院能做的所有风湿筛查项目均进行检测，以此增加发现风湿性疾病的可能。
⑧巨细胞病*抗体(CMV-Ab)、人免疫缺陷病*抗体(HIV-Ab)、丙型肝炎抗体(HCV-Ab)、乙肝表面抗原(HBsAg)均(-)。
⑨CT平扫：右上纵隔多发肿大淋巴结，肝脾增大，脾脏片状低密度影。
二、入院前的治疗
间断应用粒细胞刺激因子(G-CSF,吉赛欣)十余日，WBC维持在.0×10^9/L左右。
予地塞米松10mg/d静脉滴注17天。
地塞米松属于糖皮质激素，有抗炎的作用
并先后应用头孢呋欣、克林霉素、青霉素、亚胺培南/西司他丁(泰能)、加替沙星、舒巴坦钠/头孢哌酮钠(舒普深)、头孢他啶等多种抗生素治疗，患者仍持续高热。
因考虑结核不能除外，遂给予“异烟肼(INH)、链霉素(SM)、乙胺丁醇(EMB)”诊断性抗结核治疗6天，患者发热无变化。患者既往体健。
这样的试验性抗结核治疗合适么？单以“发热无变化”判断治疗无效是否恰当？
三、入院查体
T39.3℃，贫血貌，右颈部和右腹股沟可及0.5~0.8cm淋巴结，皮肤巩膜无*染。胸骨左缘~4肋间可闻及3/6级收缩期杂音，双肺呼吸音清。腹软，肝肋下5cm，脾肋下cm，质中，无触痛，移动性浊音(-)。左足~4趾近端及远端趾间关节压痛，右足、3趾近端及远端趾间关节压痛，双下肢无凹陷性水肿。
四、从病史中寻找诊断线索
患者为年轻女性，发热个月，检查发现肝脾明显肿大，肝功能异常，贫血，白细胞降低，用多种抗生素治疗无效，诊断性抗结核1周无效。这是1例不明原因发热的病例，通常将引起不明原因发热的病因归结为4大类：即感染、自身免疫性疾病、肿瘤、其他原因。
（一）感染性疾病
1、病*感染：患者年轻，病程不长发热伴白细胞下降，淋巴细胞比例明显增高，肝功能损害，这些都符合病*感染的特点。大多数病*感染为自限性，病程一般不超过1个月，但也有部分病程迁延3个月以上，如巨细胞病*（CMV）感染、EB病*感染等，需进一步除外。
、感染性心内膜炎：IE是不明原因发热的常见病因，经常因为缺少或不重视心脏体征而被忽视。患者贫血、脾大、查体发现心脏杂音，虽外院多次血培养阴性，IE不能除外，需重复血培养和心脏超声寻找证据。
3、结核病：马小*等分析例不明原因发热者的病因，其中结核病占感染所致的FUO的43.6%，以症状不典型的肺外结核为多。患者抗结核治疗1周“无效”并不能除外结核病。相反，纵隔淋巴结肿大，肝脾增大，脾内的低密度影都提示结核的可能。需仔细寻找病原或病理证据。
这里牵涉到一个问题，请思考：如何判断疾病的治疗效果？只看某些症状/体征乃至某一检验指标，是否可行/合理？
4、深部真菌感染：一般见于有基础疾病的免疫力低下患者。但该患者白细胞降低接近粒细胞缺乏水平，继发深部真菌感染不能除外。
（二）淋巴瘤
血液系统肿瘤特别是淋巴瘤临床表现复杂，常以发热为突出表现，诊断困难。患者有肝、脾、淋巴结肿大，同时有明显的血象改变，高度怀疑淋巴瘤，诊断依靠病理。
（三）风湿性疾病
患者虽为年轻女性，但关节症状不明确，缺少皮疹、浆膜腔积液、肾脏病变等结缔组织病常见表现，ANA等免疫指标阴性，目前无太多自身免疫病的证据，可继续观察必要时复查免疫指标。
五、入院后的检查
（一）体格检查
患者入院后持续高热，体温39℃~40℃
（二）实验室检查
血常规：WBC0.66×10^9/L，中性粒细胞绝对数(GR)0.05×10^9/L，Hb60g/L，PLT×10^9/L，多次复查血常规均提示粒细胞缺乏，PLT大于0×10^9/L。
血涂片：中性杆状0~%，中性分叶0%~18%，淋巴细胞7%~67%，异型淋巴细胞%~1%；红细胞大小不等，部分红细胞形态不规则，血小板增多，偶见大血小板。
异型淋巴细胞是淋巴细胞在病*（如腺病*、人类疱疹病*等）、原虫（如弓形虫）感染，药物反应、结缔组织疾病、应激状态或过敏原等因素刺激下，增生并发生形态上的变化的细胞，表现为胞体增大、胞质增多、嗜碱性增强、细胞核母细胞化，称为异型淋巴细胞或反应性淋巴细胞。一般不超过%，超过5%即有临床意义，传染性单核细胞增多症时可高达35%（本例这一指标属正常范围）。
尿常规正常。
肝功能：丙氨酸转氨酶(ALT)70U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)U/L，总蛋白(TP)8.7g/dl，白蛋白(ALB).9g/dl。
肾功能正常。
C反应蛋白(CRP)mg/dl。
CRP（C-反应蛋白）是一种急性时相蛋白，健康人血清中浓度很低。当细菌感染引发炎症或组织损伤和术后，其浓度显著增高。通常C-反应蛋白可在感染发生后4-7小时浓度升高，而病*感染时不增高或轻度增高，因此可在感染早期可靠地判断究竟是细菌感染还是病*感染。
CRP的参考区间为0~10mg/L，详细的临床意义：
①CRP浓度10mg/L：病程大于6－1小时，非新生儿可基本排除细菌感染。CRP浓度10－99mg/L：提示为局灶性细菌感染或菌血症。CRP浓度≥mg/L：提示为败血症或其它侵袭性感染。
②鉴别细菌还是病*感染：病*性感染时CRP浓度不增高或轻度增高；细菌性感染早期CRP浓度即明显增高。
③动态反映病情：细菌感染发生后4-7小时CRP浓度升高；发病6－1小时即成倍增加；抗生素治疗有效时，CRP急剧下降。
本例CRP高达mg/dl（相当于0mg/L），远远超过mg/L，提示是侵袭性感染（必然有炎症）。
血沉(ESR)mm/第1小时末。
ESR的病理性增高，常见于恶性肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病等。其参考区间上限，男性为15mm/h，女性为0mm/h，
本例的ESR检验值远远超过参考区间上限，结合CRP也很高，进一步提示本例是炎症性疾病。能导致ESR增高的炎症性疾病有：急性细菌感染、风湿病活动期、风湿热活动期、结核病活动期、HIV感染。
ANA、抗ENA、自身抗体正常。
结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)：(-)。
结核菌素试验：针对旧结核菌素(OT)与结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)两种菌体蛋白
原理：当将蛋白注入皮内后，如受试者已感染结核杆菌，则结核菌素与致敏淋巴细胞特异性结合，在局部释放淋巴因子，形成迟发性超敏反应性炎症，若受试者未感染MTB则无反应。
方法：将5UPPD或OT0.1ml注射于前臂掌侧皮下，48~7h后，检查注射部位的变化。
①阳性：注射部位硬结、红肿直径0.5~1.5cm之间。表明机体感染过结核，出现超敏反应，但不代表正患结核病；
②强阳性，硬结直径超过1.5cm，表明可能有活动性结核，应进一步检查；
③阴性：注射部位有针眼大的红点或稍有红肿，硬结直径＜0.5cm，一般说明无结核感染。但存在假阴性，必须考虑一下情况：受试者处于原发感染早期、重症结核病（如粟粒性结核病、结核性脑膜炎等），或正患有其他传染病、霍奇金淋巴瘤、结节病、艾滋病等。
实际上，因为许多国家和地区广泛推行卡介苗接种，结核菌素试验即使阳性对于结核的诊断意义也不是很大。
病*筛查：CMV-Ab及CMV抗原(CMV-pp65)均(-)。EB病*抗体(EBV-Ab)：IgG/VCA0.58(正常值0.)，IgM/VCA0.30(正常值0.9)。
血培养：重复5次(-)。
（三）其他检查
心脏超声：符合先心病，室间隔膜部瘤伴室间隔小缺损(左向右分流)。
胸腹部CT：右上纵隔软组织影，淋巴结伴液化可能性大，右肺上叶结核灶，右胸腔尖部后壁、右叶间胸膜肥厚，纵隔淋巴结增大，肝脾肿大。
六、入院后的初步治疗
考虑患者粒细胞缺乏并发热。入院即予亚胺培南/西司他丁（泰能）及去甲万古霉素抗感染1周，无效。
①万古霉素大家应当十分了解，其对革兰阳性（G+）菌的药力极强，在其他抗革兰阳性菌的抗生素无效时会被使用。主要用于葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新青霉素株，尤其是MRSA）、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。也就是所谓的最后一线药物。目前对万古霉素耐药的G+菌在临床上尚少见。
②泰能属于碳青霉烯类抗生素（亚胺培南/西司他丁），是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及*性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但对于耐甲氧西林葡萄球菌MRSA等无效。其对革兰阴性菌（G-）的药力很强，有些类似万古霉素对革兰阳性菌（G+）的药力。
但需要注意的是，临床上对其耐药的G-菌已经越来越多见。
CRP和ESR都很高，但血培养数次均为阴性，加上使用高档的抗生素仍然无效，基本上可以排除普通的细菌感染了。
七、进一步寻找诊断线索
1、相关病原和抗体检查不支持CMV及EB病*感染。
、重复多次血培养仍为阴性，心脏超声也未发现瓣膜赘生物，IE无证据。
3、复查免疫指标仍为阴性，自身免疫性疾病不支持。
4、入院后患者的血象改变更为突出：粒细胞缺乏、贫血、血小板异常增多。
对血象改变（粒细胞缺乏、贫血、血小板增多）的分析
血小板增多主要见于以下三种情况：
①反应性血小板增多症；
②克隆性，包括原发性血小板增多症和其他骨髓增生性疾病；
③罕见的家族性血小板增多症
反应性血小板增多症仍是临床最常见的原因。有学者总结了80例血小板超过0×10^9/L的病例，发现8%为反应性血小板增多。反应性血小板增多可能与IL-6等细胞因子的异常增高有关，其主要见于脾切除术后、急性失血、溶血性贫血、缺铁性贫血、药物反应(如长春新碱、皮质激素等)、慢性炎症与慢性感染(如血管炎等结缔组织病、结核病、慢性肺脓肿等)、恶性肿瘤(如淋巴瘤、骨髓转移癌)等。
这里解开上面的一个问题，血小板（反应性）增多可见于结核病。实际上有不少感染性疾病的血小板都是升高的。
结合此患者，结核病和恶性肿瘤特别是淋巴瘤需重点考虑，对如此突出的血象改变，及时行骨髓涂片及骨髓活检常常会对诊断有帮助。
八、骨髓涂片和骨髓活检检查
骨髓涂片：骨髓增生低下，粒系减少，红系形态比例大致正常，血小板成堆易见，淋巴细胞比例高。
骨髓活检：造血组织少，脂肪组织增多，巨核细胞易见，可见较多的网织纤维，病变符合血小板增多症。特殊染色：抗酸染色未找到抗酸杆菌，网织染色(+)。
九、调整治疗、进一步寻找诊断依据
因为考虑结核病不能除外，入院第二周开始抗结核治疗，因患者肝功能异常，选用INH（异烟肼）、SM（链霉素）及EMB（乙胺丁醇）三联抗结核。
患者骨髓中造血组织减少，网织纤维增多，提示骨髓纤维化。但患者外周血未见泪滴样红细胞，肝脏增大较脾脏明显，且有明显高热，这些均不支持原发性骨髓纤维化（PMF），需考虑继发原因。播散性结核感染或淋巴瘤都可引起继发性骨髓纤维化。诊断的焦点仍集中在结核和淋巴瘤上，此时寻找病理诊断证据显得尤为关键。
抗结核治疗1周后患者体温仍39℃左右，血常规WBC0.6×10^9/L，GR0.17×10^9/L，Hb81g/L，PLT×10^9/L，血小板计数较前明显下降。
之前就提及过，血小板计数对于本病例的抗结核疗效判断意义重大。由此回答了上面的一个问题，疗效判断不能只看某些症状/体征乃至指标。
之前，本病例仅以发热有无变化来判断抗结核的治疗效果，这显然是不正确的。判断疗效，需要根据病人的情况综合分析。比如本病例，经过一周的抗结核治疗，病人体温的变化并不大，但白细胞总数、粒细胞绝对值上升，血红蛋白明显上升，特别突出的是血小板计数大幅下降，说明病情有所好转，治疗是有效的。
复查骨髓活检：骨髓中造血组织比例减少，可见上皮样肉芽肿，特殊染色未见真菌，抗酸染色未找到抗酸杆菌。
肝穿刺活检，病理示肝小叶结构完整，肝细胞未见明确变性，汇管区见中量淋巴细胞、浆细胞浸润，肝窦内可见散在炎细胞浸润，肝实质内可见点状坏死，考虑反应性肝炎，肝内也可见上皮样肉芽肿病变。加强抗结核治疗，予对氨基水杨酸异烟肼、SM、EMB和吡嗪酰胺(PZA)治疗。
十、分析与诊断
在患者骨髓和肝组织中均找到上皮样肉芽肿，是非常重要的发现。肉芽肿样病变主要见于结核杆菌、非典型分枝杆菌、真菌等慢性感染，以及韦格纳肉芽肿等血管炎，肿瘤相关肉芽肿和结节病等。患者的病理检查未发现肿瘤细胞，临床无血管炎的证据，而结节病很少有高热、粒细胞缺乏等凶险的表现，深部真菌感染和非典型分枝杆菌感染在组织中较易找到病原，尽管没有检出抗酸杆菌，但结合临床，诊断为播散性结核感染。
动态观察治疗反应，确定诊断：抗结核6周后患者最高体温下降至38℃以下，体重较前明显增加。查体肝脾变化不明显。复查血常规：WBC1.79×10^9/L，GR0.9×10^9/L，Hb80g/L，PLT30×10^9/L；CRP3.18mg/dl，ESR60mm/第1小时末。
诊断：治疗反应支持结核的诊断，患者除了有右肺上叶及纵隔淋巴结病变外，肝内和骨髓都发现结核的病理改变，符合播散性结核的诊断。出院诊断为血行播散性结核病，肺结核/纵隔淋巴结结核/肝结核/骨髓结核。
十一、对本病例的分析点评
1、要重视结核病的诊断：
在发达国家，播散性结核主要见于艾滋病、慢性病以及应用免疫抑制药物的患者，在无基础疾病的人群中极少见。
中国是全球结核病高发国家之一，每年新发病例占全球总数的16%，播散性结核的好发人群也和发达国家有所不同。比如，医院近10年例播散性结核病例分析：53%的患者既往无任何基础疾病。临床表现复杂多样而缺乏特异性，因而极易被误诊而延误治疗，而治疗的不及时是影响预后的重要因素。
Crump的研究发现：仅9%的播散性结核患者肺内有典型粟粒样改变，13%的患者没有任何肺部改变。对于不明原因发热的患者，即使缺乏结核病的典型肺部表现，也要想到结核特别是播散性结核的可能。当常规检查未发现结核证据时，血结核菌培养、活检组织病理检查，特别是肝和骨髓的活检常常会给播散性结核的诊断提供证据。
结核的病理改变：
从组织学上可分为：增殖性上皮样肉芽肿、肉芽肿伴干酪样坏死、干酪样坏死，部分还可以在组织中找到抗酸杆菌。
相比肝组织活检,骨髓活检更为简单安全。Wang分析发现骨髓活检病理检查对于播散性结核诊断的敏感性为44.7%，高于血结核菌培养(38.5%)，而骨髓活检结合骨髓结核菌培养的敏感性高达93.3%。本例患者正是通过多次骨髓检查最终发现肉芽肿样病变得以确诊播散性结核的诊断。
医院对结核分枝杆菌的微生物学检查，大多是抗酸染色，一般不包括培养，因为普通的培养方法难以培养出结核分枝杆菌，即使能成功也太费时间（一般需要4~8周，甚至1周）；这里所说的血培养也不是一般的人工培养。
上世纪70年代发明了自动血培养技术，由此建立了快速分离培养鉴定结核杆菌的方法：采用放射性C14棕榈酸的7H1培养液，细菌生长后生成14-CO，能自动显示测定结果，有Bactec系统、BacT/Alert等，在分离率、报告速度和操作方便程度上有很大提高。
、点评：经典的发热待查诊断程序和思路在本例得到了体现。要注意播散性结核的概念和诊断要点以及骨髓活检的重要性。
病案3：发热、腹泻、贫血、嗜酸性粒细胞增多
患者男，44岁。因反复发热、腹泻伴乏力半年余，黑色稀便、皮肤瘙痒半月余收入院。患者半年来经常发热，尤以午后明显，伴乏力、腹泻、盗汗，但体温很少超过38℃。医院用青霉素、氧氟沙星、抗过敏药物等治疗，效果时好时坏。半月前病人出现皮肤瘙痒、黑色稀便。
外院查WBC13.*10e9/L，嗜酸性粒细胞占16%，Hb98g/L，N0.70，L0.30，Plt40*10e9/L，血沉77mm/h，丙氨酸转氨酶（ALT）0U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）38U/L，总胆红素（Tbil）3mg/dl，直接胆红素（DBIL）18mg/dl，白蛋白（ALB）g/L，大便OB(+)，
肉眼及显微镜均不能证明，需用化学法、免疫法才能证实的微量消化道出血，称为粪便隐血（OB）。它对消化道出血（主要是上消化道出血）、消化性溃疡的疗效监测/鉴别、消化道肿瘤的筛查有意义。
腹部B超肝实质弥漫性损害，肝大肋下4cm，脾肋下5cm。
因发热原因未明，转院进一步诊疗。
入院查体：
T37.6℃，BP/80mmHg。轻度贫血貌，皮肤、巩膜轻度*染，颈部、腋窝、腹股沟可扪及多个肿大的淋巴结，最多直径约cm，质软，活动可，无触痛，心肺（-），脾肋下6cm，质韧，无触痛。全腹压痛，无反跳痛及肌紧张。
实验室检查:
血常规WBC9.6*10e9/L，Hb95g/L，Plt*10e9/L。肝肾功能正常。粪便OB(+)，粪便找虫卵3次（-）。
血涂片：中性杆状核细胞5%，中性分叶核64%，单核4%，嗜酸6%，晚幼粒1%，找寄生虫（-）。肥达试验、外斐试验、巨细胞病*（CMV）、乙肝5项、HIV、HCV阴性。PPD实验（-）。蛋白电泳：γ球蛋白占35%。免疫球蛋白定量：lgG1g/L，lgAmg/L，免疫球蛋白电泳：无M蛋白带。
骨髓涂片：嗜酸性粒细胞占17%，未见异常细胞及寄生虫。骨髓活检：骨髓组织中造血组织与脂肪组织比例大致正常。粒、红系比例大致正常，嗜酸性粒细胞增多，可见巨核细胞。
超声心电图少量心包积液。胸腹CT：左下肺炎性改变，纵隔淋巴结增大；肝脾增大，脾内低密度影，密度欠均。腹膜后淋巴结增大。结肠镜检查：结肠壁充血水肿。肠壁活检结果：肠壁嗜酸性粒细胞浸润。
最终经颈部淋巴结活检，诊断为B细胞性非霍奇金淋巴瘤。给予CHOP方案化疗后效果较好，肝脾淋巴结缩小，嗜酸性粒细胞比值恢复正常。
诊断思路：
1、病例特点：
中年男性，长期低热、乏力、消瘦、腹泻。查体多处浅表淋巴结肿大。实验室检查轻度贫血，白细胞总数正常或轻度增高，血小板计数轻度升高，血嗜酸粒细胞持续显著升高，多次骨髓涂片和活检嗜酸粒细胞增多。结肠黏膜活检提示嗜酸粒细胞浸润。
、分析线索-嗜酸粒细胞增多
（1）寄生虫感染；
（）变态反应性疾病；
（3）皮肤疾病；
（4）肺嗜酸粒细胞浸润综合征（PLE综合征）
①单纯性肺嗜酸粒细胞浸润综合征，多伴寄生虫感染、药物反应。
②肺变应性血管炎肉芽肿（Churg-Straussz综合征）为血管性疾病，多伴全身性血管炎的临床表现和哮喘；
③迁延性肺嗜酸粒细胞浸润症，呼吸道症状明显，病程较长，病因多为蠕虫、肺吸虫、药物、真菌等
④哮喘性嗜酸粒细胞增多症，多见于中年女性，多发生于对曲菌、念珠菌、烟雾、花粉等过敏者，以反复咳嗽、哮喘为特征，痰中找到大量嗜酸粒细胞、真菌丝有助于诊断；
⑤肺寄生虫感染，与丝虫感染和过敏密切相关
（5）风湿性疾病：类风湿性关节炎、皮肌炎和多发性肌炎、干燥综合征、弥漫性嗜酸粒细胞性风湿病、SLE、结节性动脉周围炎等
（6）胃肠道疾病，嗜酸粒细胞性胃肠炎、炎性肠病（溃疡性结肠炎和克罗恩病）
（7）过敏性肉芽肿
（8）骨髓增生性肿瘤和肿瘤性疾病：CML、PV、HL、NHL。少数其他肿瘤也可伴嗜酸粒细胞增多，尤其是当肿瘤转移至浆膜表面时。
（9）医源性：应用IL、GM-CSF、磺胺、青霉素类、呋喃类、链霉素、头孢类、两性霉素B、异烟肼等等；脾切除后；异基因移植后
（10）免疫缺陷病：艾滋病、艾滋病寄生虫感染（肺孢子虫）
（11）特发性高嗜酸粒细胞综合征：较少见，特征是外周血嗜酸粒细胞重度增多（＞5×10e9/L），多见于中年男性，血清IgE浓度显著增高。可多年无症状，疾病进展时累及多器官，常死于难以控制的充血性心力衰竭。外周血和骨髓无幼稚嗜酸粒细胞和原始粒细胞可与嗜酸粒细胞白血病鉴别。
（1）其他：某些中*性疾病、脑垂体前叶功能减退、肾上腺皮质功能减退、传单、猩红热等
点评：
外周血嗜酸性粒细胞增多是一种常见的临床现象，多为原发性疾病的临床表现。应从繁杂的临床表现中寻找有价值的线索。
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病案4：发热、皮疹、肝功能异常
一、主诉和现病史
患者，女性，59岁“发热伴皮疹1个月余”
患者8月0日开始出现咽痛、发热，体温波动于37.7℃~38.℃，自服复方磺胺甲基异噁唑，未见好转。
日至医院就诊，接受林可霉素治疗后，当天晚上出现颈部、四肢及躯干全身散在针尖样皮疹，伴瘙痒感。
5日接受喹诺酮类药物(具体不详)和对乙酰氨基酚治疗后，患者即出现颜面部浮肿，不伴腹胀、下肢浮肿等不适。
9医院就诊，接受中药治疗后，患者皮疹以及颜面水肿较前好转，但仍发热,最高达39℃。
9月3日，患者入医院，查血常规：白细胞(WBC)10.3×10^9/L，中性粒细胞比例(N)80%。肝功能：碱性磷酸酶(ALP)及γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)轻度增高。
接受磷霉素以及甲泼尼龙治疗(具体用量不详)后，皮疹基本消退，体温仍波动在38℃~40℃，加用左氧氟沙星。
9月14日改用琥珀氢化可的松mg，每日两次治疗。患者入本院前3天仍有反复发热，体温最高达40℃以上。
二、入院的有关检查
（一）体格检查：
体温40℃，皮肤、黏膜无明显*染，无肝掌、蜘蛛痣。背部可见散在粟粒样皮疹，未高出皮面。口咽部稍红，扁桃体Ⅰ度肿大，无脓性分泌物。腹部移动性浊音阴性。双下肢不肿。
（二）实验室及辅助检查：
血常规：WBC10.8×10^9/L，N46%，L43.7%。
血沉(ESR)4mm/h。
肝功能异常，胆碱酯酶(ChE)U/L。
C反应蛋白(CRP)68.6mg/L（参考值＜8mg/L）。
病*性肝炎标志物均阴性。
抗核抗体(ANA)、抗线粒体抗体(AMA)及其他风湿指标均阴性。
巨细胞病*、风疹病*和EB病*的免疫球蛋白M(IgM)均为阴性。
B超、腹部CT示胆囊炎。
三、诊治经过
患者入院后，考虑药物性肝病，予复方甘草甜素注射液、还原型谷胱甘肽(TAD)、多烯磷脂胆碱胶囊、腺苷蛋氨酸等保肝，补充白蛋白，予新癀片退热，并予营养支持治疗。
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治疗药物性肝病最关键的是：立即停用有关或可疑的药物。同治疗其他肝病类似，也可给予保肝药物。此时支持治疗也很重要，对无肝性脑病者可给予高热量、高蛋白饮食，补充各种维生素及微量元素等，必要时可输注白蛋白或新鲜血浆。
患者入院后体温波动于36.8℃~40℃之间,肝功能检查出现波动。
10月5日，行B超引导下肝组织穿刺。病理结果显示，送检肝组织镜下可见4个肝小叶范围，其间3个汇管区均水肿，较多中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润，肝小叶内肝细胞较多点灶性坏死及胆汁淤积，肝窦内亦可见淋巴细胞及中性粒细胞浸润，枯否细胞增生，未见肿瘤性病变及肝淀粉样变。考虑诊断药物性肝炎。
：
药物性肝炎的病理改变：微泡型脂肪变性，在肝细胞内可见小的脂肪滴，细胞核不移位；急性肝炎，肝小叶杂乱，肝细胞肿胀，炎性细胞浸润；肝内胆汁淤积，胆色素沉着，细胞肿胀，炎症较轻；汇管区嗜酸性粒细胞浸润。
进一步治疗：
10月6日开始予静脉注射甲泼尼龙40mg，每天两次。
10月16日改为早晨40mg、下午0mg，静脉注射。
10月18日改为甲泼尼龙片和羟氯喹口服治疗后，患者体温正常，肝功能明显好转。
11月4日出院。
患者肝功能指标的变化：
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通过停用相关药物及保肝治疗，多数患者肝功能可恢复正常，而对有过敏性特征的药物性肝病可试用皮质激素治疗。
四、文献对药物性肝病的报道
药物性肝病：占所有因*疸而住院患者的5%~10%，占重症肝炎住院患者的10%。
李蕾等调查：近6年来7.1%~4.0%的急性肝损伤为药物所致，其发病率有逐年上升趋势。
在欧美国家：药物是引起暴发性肝衰竭的最常见原因，占10%~0%，其病死率可达50%以上。
临床医生对任何肝病患者都应该详细询问其最近3个月中服用的全部药物，并能够尽量寻找线索将肝脏损害与某种药物联系起来。
五、有关药物性肝病
迄今为止，至少有多种药物可引起不同程度的肝损害，包括抗菌药物、抗结核药、抗肿瘤药物、非类固醇类抗炎药和中药等。
（一）肝损害的机制尚不明确。
可能的机制：药物对肝脏的*性损害。包括药物和(或)代谢物的直接或免疫*性等。机体对药物的特异质反应。与遗传性因素，如细胞色素P(CYP)酶基因变异、型N-乙酰基转移酶(NAT)失活、巯氧化缺陷等有关。
非类固醇类抗炎药、抗结核药可能直接损害肝脏，而抗生素(如阿莫西林等)则与异质性反应有关。而诸如年龄、性别、营养状况、妊娠、酗酒、药物相互作用、原有肝病等因素，均可影响药物性肝病的发生。
（二）本病的临床表现差别很大，可表现为多种肝病的临床特点和病理变化。
可以无症状；有的病例出现非特异性的生化改变，有的病例出现急、慢性肝炎表现，甚至是肝衰竭、胆汁淤积表现。
药物性肝病甚至可发展至肝硬化、肝脏肿瘤,导致脂肪肝(类似酒精性肝病)和肉芽肿(类似于肉状瘤病)、继发的磷脂沉积症或布-加综合征。
（三）药物性肝病的诊断标准大致可归纳为：
①用药后1~4周(或更长时间)内出现肝内胆汁淤积或肝细胞损害的临床表现;
②初发症状主要为发热、皮疹、瘙痒等肝外表现;
③发病初期,外周血嗜酸性粒细胞比例增高(6%)或白细胞增多;
④淋巴母细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性;
⑤各型病*性肝炎的血清学标志均呈阴性,并排除其他引起肝功能异常的因素;
⑥偶然再次给药又发生肝损害;
⑦有肝内胆汁淤积或肝实质损害的实验室和病理征象。
凡具备上述第1项，加上第~7项中的任何两项，即可诊断为药物性肝病。早期进行肝穿刺活检，有助于明确诊断和判断肝损害的严重程度。
本例是在提醒大家，肝功能异常时需要考虑到药物性肝炎，另外还要注意自身免疫性肝病。
（四）防治
治疗上应早期明确诊断，及时停用有关或可疑药物，给予解*、保肝治疗,大部分患者的预后良好。
药物性肝病重在预防，临床工作中应严格掌握药物治疗的适应证和禁忌证，治疗过程中应定期监测肝功能，并注意某些中草药的肝脏*性。
病案5：肝脾大、腹水、皮疹
一、病史简介
患者男性，64岁，因“发现肝脾大6年，腹胀、下肢水肿1年，皮疹9个月”入院。患者6年前体检发现肝脾大，无症状。1年前出现腹胀、腹围增加，双下肢水肿，无发热、纳差、乏力、*疸、呼吸困难及尿量改变，外院超声示肝脾大、腹水，予利尿剂后好转。9个月前全身出现红色皮疹，伴明显瘙痒。
患者自起病以来一般情况可，体力及体重无明显下降。
既往史：曾因关节疼痛服用三七等中药1年；吸烟50年，10支/天；少量饮酒。患者否认慢性肝病及肝炎接触史。
二、有关检查
（一）体格检查
体温36.1℃，心率76次/分，呼吸14次/分，血压15/70mmHg。神志清楚。肤色较深，全身散在陈旧性红色丘疹，有抓痕。无肝掌、蜘蛛痣，皮肤巩膜无*染。颈静脉无怒张，肝颈静脉回流征（－）。桶状胸，双肺未闻及干湿啰音。心音弱。腹部膨隆，未见腹壁静脉曲张，肝肋下8cm，脾肋下7cm，质地中等，无压痛。移动性浊音（＋）。无扑翼样震颤，神经系统检查（－）。
（二）实验室检查
血常规：白细胞（WBC）17.51×10^9/L，中性粒细胞（N）87.1%，血红蛋白（Hb）17g/L，血小板（Plt）35×10^9/L。
血常规其实就是平常我们所说的“血象”，它包括的内容很多：白细胞计数（WBC）、白细胞分类计数（DLC，包括嗜中性/嗜酸性/嗜碱性粒细胞、淋巴/单核细胞的比例与绝对计数）、红细胞计数（RBC）、血红蛋白计数（Hb/HGB）、血细胞比容（HCT/PCV）、血小板计数（PLT/PC）；
除此之外还有红细胞的一些参数：红细胞平均体积（MCV）、红细胞平均血红蛋白量（MCH）、红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）、红细胞体积分布宽度（RDW），以及血小板的一些参数。另外，在血细胞分析仪上你还可以看到红细胞/白细胞的直方图和白细胞的散点图等，也是血象的一部分。
下图是一张完整的血常规报告单：
如果必要的话，需要推片制作血涂片并进行染色观察，观察的内容有：粒/淋巴/单核细胞系统的数量与形态、其他有核细胞（有无有核红细胞/浆细胞/巨核细胞/淋巴瘤细胞/吞噬细胞等）、无核细胞（红细胞、血小板）的数量与形态、有无异常细胞和寄生虫、各系统各阶段细胞的百分比等。这也是血象的一部分（实际上，血涂片染色油镜计数，至今仍是白细胞分类计数的参考方法）。
到这里，一个有经验的医生已经能判断出病人大致是什么疾病了。但这个病例却绕了一个很大的弯子，最后又重新回到了血象上的发现。外周血三系增高的情况在临床上并不多见，一系或多系减少才比较常见。
什么疾病会出现外周血三系增高这样的现象呢？
血生化：丙氨酸氨基转移酶（ALT）9U/L，总胆红素（TBIL）17.7μmol/L，γ谷氨酰转移酶（GGT）U/L，碱性磷酸酶（ALP）15U/L，白蛋白（Alb）35g/L，肌酐（Cr）70μmol/L，尿素氮（BUN）6.86mmol/L。
凝血功能：凝血酶原时间（PT）13.7s，活化部分凝血活酶时间（APTT）39.3s，1∶1正浆纠正实验可纠正。
乙肝五项及丙肝抗体阴性，抗核抗体（ANA）、抗心磷脂抗体（ACL）、狼疮抗凝物（LA）均阴性。
（三）辅助检查
腹部超声：肝脾大，实质回声尚均匀，见少量腹水，门静脉内径17mm（门静脉明显增宽）。肺功能检查提示阻塞性通气功能障碍。
三、腹水原因的分析
老年男性，以无症状性肝脾大隐匿起病，5年后出现腹水。腹水的常见病因为肝硬化、结核性腹膜炎和恶性肿瘤，通常需计算血清腹水白蛋白梯度（即SAAG，SAAG=血清白蛋白浓度-腹水白蛋白浓度，单位g/L），SAAG超过11g/L提示门脉高压依赖性腹水（肝硬化、布加综合征、缩窄性心包炎），否则考虑其他病因（炎症、肿瘤等）。
1、本例病程较长，进展缓慢，患者一般情况尚可，无低热、乏力、盗汗、体重下降等消耗症状，临床表现不支持结核和恶性肿瘤。瘙痒性皮疹原因不明，可能与原发病有关，或者为药物或其他过敏因素引发。肝病合并瘙痒还需考虑原发性胆汁性肝硬化，但该病女性多见，且有明显*疸，与本例不符。
、肝小静脉闭塞病（VOD）：三七可引起。表现为肝大、*疸和顽固性腹水。但本例出现腹水前已有肝脾大5年，*疸不明显，腹水对利尿剂反应尚好，因此VOD可能性小。
3、患者长期大量吸烟，需考虑慢性阻塞性肺疾病（COPD），COPD引起肺心病时可因右心衰竭造成肝淤血，从而出现腹水。但肺心病患者多有明显呼吸困难和活动耐量下降，心力衰竭和呼吸衰竭表现突出，与本例不符。
4、患者否认酗酒和慢性肝病史，不支持肝硬化诊断，但尚不能排除。
本例各抗体检查阴性，暂不考虑病*性肝炎及自身免疫性肝炎。Alb为正常低限，GGT、ALP轻度升高，凝血时间轻度延长，提示存在肝功能受损。但肝脏明显增大，血三系细胞升高，而肝硬化常为肝脏缩小、血一系或二系细胞降低，故该例的临床表现不能以肝硬化解释。腹水量少可能与利尿治疗有关，由于无法获取腹水标本，所以不能以SAAG判断腹水性质。
超声检查发现门静脉明显增宽，提示门脉高压，故主要从门脉高压入手进行分析。门脉高压可分为肝性（肝硬化、酒精性肝病、VOD等）、肝前性（门静脉血栓或瘤栓、局灶性门脉高压等）及肝后性（布加综合征、缩窄性心包炎等），应行腹部CT、超声心动图等检查。
四、进一步的检查与分析
腹部CT：肝脾明显增大，门静脉增宽，其内有血栓形成。胃镜：中重度食管静脉曲张，门脉高压性胃病。超声心动图：左心房轻度增大，老年性主动脉瓣退行性变，左心室松弛功能减低。下腔静脉超声未见异常。经多项检查，门脉高压诊断明确。
对门脉高压的分析
门脉高压患者的门静脉血流速度下降，长期血流淤滞可导致血栓形成，据报告血栓发生率约为10%。那么本例的门静脉血栓是门脉高压的结果还是原因？
分析该例患者轻度肝损害与严重门脉高压不平行，故肝性门脉高压可能性小；下腔静脉及心脏超声未见明显异常，考虑门脉高压以肝前性（血栓性）可能性大。
复查血常规为三系升高，其中Hb升高值得