吴怡叶宝英程蔚蔚
作者单位：上海，上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院产前诊断中心
通信作者：程蔚蔚，电子邮箱为wwcheng29
shsmu.edu.cn作者简介：程蔚蔚，本刊编委，教授，主任医师，博士研究生导师。从事妇产科临床工作近30年，在出生缺陷、产前诊断和子痫前期等领域成果卓越。担任上海市医师协会母胎医学医师分会会长，上海市产前诊断技术质量控制中心主任，上海市母婴安全专家委员会副主任委员，上海市优生优育科学协会副会长，中国优生科学协会副会长，中华医学会围产医学分会常务委员、妇产科学分会委员，中华预防医学会妇幼保健分会常务委员。近5年主持国家级和省部级课题20余项，发表SCI收录论文和核心期刊论文70余篇。曾获全国五一劳动奖章、华夏医学科技奖、全国妇幼健康科学技术奖、上海科普教育创新奖一等奖等。
erwer
本文来源《上海医学》年6月第44卷第6期-页
引用本文吴怡,叶宝英,程蔚蔚.先天性心脏病的产前筛查与诊断［J］.上海医学，,44（6）：-.
DOI:10./j.cnki.issn.-..06.
摘要先天性心脏病是近年来我国患儿出生缺陷病种中排名第1位的疾病，其病因复杂，临床表型多样化，对患儿的体格发育和生活质量造成不良影响。该病发病率较高，我国每年新增先天性心脏病患儿15万~22万例。由于多数的先天性心脏病患儿需手术治疗，给社会和家庭造成沉重的负担。复杂先天性心脏病手术预后不佳，且死亡率和并发症发生率较高，故先天性心脏病患儿的产前筛查与诊断至关重要。早期筛查、早期诊断、及时干预，有利于促进我国妇幼保健事业的完善与发展。
关键词先天性心脏病；产前筛查；产前诊断；胎儿超声心动图；遗传学诊断；染色体核型分析；产前全外显子测序
版权声明本文为《上海医学》原创文章，版权归上海市医学会所有。如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《上海医学》，卷期，起止页码”，谢谢合作！
先天性心脏病（congenitalheartdisease，CHD）简称先心病，是指胚胎心脏发育受环境因素、药物不良反应影响，或胚胎本身基因组致病性变异或染色体异常，从而引起胎儿心血管发育障碍的一组疾病。其发病率约占活产婴儿的8‰~10‰［1］。根据我国《出生缺陷防治报告》显示，先心病已成为患儿出生缺陷病种中排名第1位的疾病［2］。按人口出生率和先心病发病率，估计我国每年有15万~22万例先心病患儿出生。如果包括宫内死亡、终止妊娠，以及死产的胎儿在内，估计先心病的总体发生率可能高于1%~2%。先心病危害严重，如未经明确诊断和及时治疗，多数患儿可出现心室肥大、肺动脉高压、心脏瓣膜损伤、生长发育迟缓等，致使身体素质较弱，甚至可影响中枢神经系统发育。该病已成为严重危害我国婴幼儿生长发育和体格健康的主要原因之一。
虽然，小儿心脏外科学技术的不断进步使大部分先心病患儿可通过手术或介入治疗获得良好预后，但仍有部分先心病属于复杂性心血管畸形，或者患儿本身存在染色体异常、微缺失/微重复综合征，甚至单基因病等，即使其在出生后接受手术治疗，预后仍较差［3-5］。故先心病筛查和诊断的时间节点不应仅仅聚焦于患儿出生后，而应提前至胎儿期；筛查手段更不应仅局限于影像学检查，而应同时进行遗传病因层面的检测和分析。孕期对胎儿先心病的筛查和诊断，应包括以下几个方面。
1影像学筛查
1.1中孕期胎儿超声心动图（简称心超）检查中孕期胎儿心超检查是诊断胎儿先心病的首选方法，目前国内外已有成熟的规范和指南明确该检测的适应证和操作规范［6-7］。规范化的胎儿心超检查技术和流程,有助于超声科医师更加准确地诊断各种胎儿先天性心脏畸形。国际妇产科超声学会（TheInternationalSocietyofUltrasoundinObstetricsandGynecology,ISUOG）发布的胎儿心脏筛查指南显示，进行胎儿心超检查的最佳时间为孕18~22周［6］，此时应对孕产妇的以下切面观进行详细观察。
1.1.1腹部横切面观超声探头应与胎儿脊柱垂直，从胎儿脐血管附着处向头部平扫。正常情况：胃泡位于腹腔内左侧，腹主动脉位于脊柱的左前方，下腔静脉位于脊柱的右前方，心脏长轴指向左侧并与脊柱成角,角度为(45±20)°［8］。当胎儿心脏和(或)胃泡不在胎儿左侧时应怀疑心脏位置异常或内脏反位。心轴异常可能提示胎儿心脏结构异常，或存在膈疝、肺囊腺瘤等占位性病变，从而引起心脏位置的改变［6-8］。
1.1.2四腔心切面观四腔心切面的主要观察内容包括心脏的4个腔室和左右房室瓣。正常情况下，左右心房内径大致相等，中间是房间隔，胎儿期房间隔通道可见卵圆孔和卵圆孔瓣向左心房飘动，左侧房室瓣为二尖瓣，右侧房室瓣为三尖瓣。左心室心尖部光滑，构成心脏的心尖部。右心室腔呈三角形，内壁粗糙，其内可见调节束。左右心室大小相近，内径之比约为1.0~1.2［9-10］。孕晚期可能出现轻微的左右心室腔不对称,属于正常变异,但如发现明显的左右心室腔不对称，应警惕梗阻性病变,如主动脉缩窄、左心发育不良综合征、肺动脉闭锁等［11］。
四腔心切面显示正常，则可排除部分先天性心血管畸形，如左右心室发育不良、大的房室间隔缺损、房室瓣闭锁、三尖瓣下移、心脏肿瘤、先天性心肌肥厚等。
1.1.3左右心室流出道切面观从心脏四腔心切面开始,将探头向胎儿头侧移动，获得横位四腔心切面，当探头向胎儿右肩部旋转30°，即可显示左心室流出道；向胎儿左肩旋转30°，则可显示主动脉短轴和右心室流出道。左心室流出道切面应观察主动脉起源，室间隔与主动脉前壁之间的连续性,主动脉瓣是否启闭自如,主动脉瓣有无增厚。右心室流出道切面则可观察到肺动脉起源，肺动脉瓣启闭活动情况。肺动脉在主动脉左前方，其起始部与主动脉呈“十字交叉”状，肺动脉为长轴，而主动脉为短轴。同时，该切面可显示右心房、右心室、左右肺动脉［6-7,9］。
1.1.4三血管和气管切面观在标准四腔心切面的基础上，将探头向胎头侧平移，可获得该切面影像。从左向右分别观察到肺动脉、升主动脉和上腔静脉。肺动脉靠前,升主动脉居中，上腔静脉靠后。3支血管内径大小从左向右逐渐缩小。而气管切面比三血管切面更加靠近头侧，此切面上肺动脉主干直接通过动脉导管与主动脉弓呈“V”字型锐角，在脊柱的左侧共同汇入降主动脉。气管的识别须依靠高回声环和周围的液性无回声区。三血管和气管切面可检测主动脉缩窄、右位主动脉弓、双主动脉弓和血管环等心血管病变。三血管和气管切面是筛查动脉圆锥干畸形的重要基本切面［12］。
1.1.5主动脉弓切面观将超声探头与胎儿长轴平行，显示降主动脉，并以此为基准，将探头向头侧移动，以显示主动脉弓和升主动脉。主动脉弓起源于升主动脉，弯曲度较大，形似“拐杖把手”状，从右向左分别发出头臂干、左颈总动脉和左锁骨下动脉3个分支［13］。
1.1.6动脉导管弓切面观动脉导管位于主动脉弓下方，起源于肺动脉，呈直角形，动脉导管弓形似“曲棍球杆”状，与主动脉弓相距甚近。如由动脉导管探测主动脉弓，需将探头向胎儿头部和右侧小角度移动，即可获得主动脉弓图像［13］。
1.2早孕期胎儿心脏结构筛查虽然，ISUOG指南提及，进行胎儿心超筛查的最佳时间为孕18~22周，但是部分复杂心脏畸形是可以在早孕晚期和中孕早期被发现的。早孕期（13~14周）胎儿颈后透明度（nuchaltranslucency,NT）增厚可作为早孕胎儿心脏结构筛查的指征。有文献报道，NT增厚时胎儿罹患先心病概率增高约9.6%［14］。早孕期NT越厚，胎儿罹患心脏畸形的概率越高。NT增厚合并心脏畸形的患儿多见左心室发育不良和主动脉缩窄等［15］。故针对高危胎儿（如NT增厚、胎儿水肿、前胎生育先心病患儿或心脏病家族史、妊娠期糖尿病、孕期风疹病*感染等），早孕期即开展胎儿心脏结构筛查，有助于及时发现胎儿是否存在严重的复杂性心脏病，如单心房、单心室、法洛四联症等［16］。
早孕期胎儿心脏结构筛查应主要观察以下几个切面：四腔心切面、左右心室流出道切面、三血管和气管切面。若要对疾病进行初步诊断，还需进一步行主动脉弓切面和动脉导管弓切面的观察。早孕期进行胎儿先心病的筛查难度高于中孕期，但近几年的研究［16-17］提示，随着超声仪器设备的不断升级和医师操作水平的不断提高，早孕期胎儿心脏显示的满意度逐渐提高，尤其在使用彩色多普勒和有方向的能量多普勒（HD-Flow）等显示技术后，早孕期心脏各切面显示率大幅度提高。Karadzov等［18］进行的早孕期（11~14周）胎儿结构筛查结果表明，早孕期对胎儿心脏结构筛查切实可行，12~14周四腔心切面可视满意度可达80%。意大利学者DeRobertis等［19］的研究结果表明，孕13~14周为观察胎儿四腔心切面的最佳时机，四腔心切面显示率为95%，三血管切面显示率为94%，可筛检出约80%的先心病。对于严重的复杂性心脏病，如单心房、单心室、法洛四联症、左右心发育不全和较大的心内膜垫缺损等，检出率则可达95%。以上研究结果均表明，早孕期筛查胎儿心脏结构切实可行，尤其是对于NT增厚或存在先心病的高危因素者，随着设备和技术的不断优化，早孕期胎儿心脏结构筛查或早中孕一体化胎儿心脏结构筛查势必成为未来胎儿心脏结构筛查发展的主要方向。早中孕一体化胎儿心脏结构筛查即在孕13~14周对高危胎儿进行初步心脏结构筛查，于中孕早期（16~18周）对胎儿心脏结构进行复测。胎儿心脏结构的早期筛查可将筛查时间节点从中孕期提前至早孕期，为后续遗传学检测争取时间，以减少大月份引产对孕妇的身心伤害。
1.3胎儿MRI检查随着快速成像技术的发展，胎儿MRI检查成为产前影像学筛查的重要手段之一。根据胎儿MRI中国专家共识要求，对于产前超声怀疑结构异常但不能明确，或丧失系统超声筛查适宜时机的晚孕期胎儿，MRI可作为一项重要的辅助检查手段；尤其是对于腹壁过厚、羊水过少或无羊水的孕妇，超声影像极其模糊，MRI可作为超声的补救检测，以克服相应难题，达到筛查胎儿心脏和其他器官结构的目的［20］。针对心脏结构异常，胎儿心超筛查更具有优势，但是对于大血管异常，如双主动脉弓、主动脉狭窄、迷走锁骨下动脉、肺动脉吊带和肺静脉异常等，超声往往诊断困难。MRI的平衡稳态自由进动序列（BSSFP序列），其成像速度快、信噪比高，在血管成像方面具有很强优势，可为超声检查补充有用的诊断信息［21-22］。亦有研究者利用MRI对晚孕期胎儿进行大血管的血流量和血氧含量测定，提示单心室胎儿心输出量较正常胎儿低,三尖瓣下移畸形胎儿心输出量最低。MRI的血氧含量测定建立的胎儿血流动力学模型可以协助临床医师提高对胎儿心血管生理和循环血流动力变化的认知，以便更好地评估胎儿预后［23］。
2遗传学筛查和诊断
先心病的病因复杂。越来越多的研究证明，遗传因素在心脏发育过程中起了重要作用。染色体数目和结构异常（如21-三体综合征等）［24-25］、微缺失/微重复综合征（如22q11.2缺失综合征）［26］、基因组关键基因的致病性变异（如NKX2.5、GATA4等基因变异）［27-28］，均可引起胎儿心脏和大血管发育异常。遗传因素引起的先心病和心脏发育异常仅仅只是其临床表型的一部分，胎儿出生后可能同时合并发育迟缓、智力障碍、特殊面容、免疫力低下、喂养困难等；且少数先心病存在一定的家族遗传倾向。故针对先心病的产前筛查和诊断，仅停留在影像学层面是不够的，应该在影像学检查明确后进一步行遗传学病因检测，才能更全面地判断胎儿预后，更好地评估孕产妇再次妊娠后胎儿是否有先心病发生风险。
2.1染色体核型分析对于胎儿心超或MRI检查明确胎儿心脏或大血管发育异常的病例，应建议孕妇进行羊水（或绒毛）穿刺和常规染色体核型分析。常见的非整倍体，如21-三体、13-三体、18-三体和45,X等，均可导致先心病［24-25］。除了染色体数目异常外，染色体结构异常（如染色体间的易位、倒位、环化等）亦可能引起胎儿心脏结构畸形［29］。染色体数目和结构异常导致的先心病约占所有先心病病例数的10%~15%［30］。这些染色体数目和结构异常均可通过羊水穿刺或胎儿染色体核型分析来明确诊断。对于早孕超声检查结果提示胎儿心脏发育异常的病例，可在早孕期即行绒毛穿刺分析胎儿染色体核型，以排除染色体疾病。
2.2染色体芯片分析（chromosomalmicroarrayanalysis,CMA，亦称为染色体微阵列技术）由于染色体核型分析分辨率较低（＞5~10Mb），无法检测基因组微小结构的变异，只可探知10%~15%胎儿心脏病的病因［30］，故仅使用常规染色体核型分析检测胎儿先心病病因，远远不够。近几年，染色体芯片技术迅速发展，被称为“分子核型”技术。该技术利用探针，对染色体组相关亚细微结构进行杂交和扫描。该技术可分为两类：基于微阵列的比较基因组杂交(array-based