TUhjnbcbe - 2021/7/23 17:23:00
年《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》指出，药物体内代谢、转运及药物作用靶点基因的遗传变异及其表达水平的变化可通过影响药物的体内浓度和敏感性，导致药物反应性个体差异。近年来随着人类基因组学的发展，药物基因组学领域得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现。药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具，部分上市的新药仅限于特定基因型的适应症患者。最新发布的《中国心血管病报告》版指出，中国心血管病（CVD）患病率处于持续上升阶段，推算CVD现患人数2.9亿，其中脑卒中万，冠心病万，肺心病万，心衰万，风心病万，先心病万，高血压2.7亿。年CVD仍居首位，高于肿瘤及其他疾病。年农村、城市CVD死亡率占全部死因的比率分别为45.01%和42.61%，每5例死亡中就有2例死于CVD。氯吡格雷和华法林是用于心脑血管疾病最常见的抗凝药物之一，不同个体使用药物疗效不一致，甚至导致心脑血管事件发生，因为不同个体之间相关代谢基因CYP2C19和VKORC1与CYP2C9基因多态性不同。ALDH2、MTHFR和ApoE基因多态性均与高血压、脑卒中等心血管疾病相关，所以，对于心脑血管患者和中老年人群来说，药物基因组学“五联检”是非常有必要的，医生可以对患者全面了解其遗传学信息，做到个体化治疗和精准用药。◆◆一、氯吡格雷◆◆氯吡格雷广泛应用于急性冠脉综合症(ACS)、经皮冠脉介入治疗(PCI)等多种心血管疾病，但氯吡格雷并不是对所有中国人群都有效。患者服用氯吡格雷后，是否有效是由体内的CYP2C19药物代谢酶基因决定的。氯吡格雷为前体药物，本身无活性，在肝脏中通过CYP2C19代谢转化为初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷，又转化为活性巯基衍生物，起到抑制血小板凝聚的作用。CYP2C19存在四种代谢类型：正常代谢型、中间代谢型、弱代谢型和快代谢型，当患者为弱代谢型时，氯吡格雷治疗可能无效，导致PCI术后血栓高危，支架内再狭窄的发生率高。据统计15%-17%的中国人属于弱代谢型，所以对于氯吡格雷弱代谢型患者，根据氯吡格雷药物代谢酶检测结果，调整治疗方法或治疗策略是非常必要。◆◆二、华法林◆◆华法林(warfarin)是目前临床上广泛使用的维生素K拮抗剂类口服抗凝血药,用于静脉血栓栓塞、心肌梗死、缺血性脑卒中、心脏瓣膜置换术后、房颤等的抗凝治疗和预防。临床使用结果发现华法林抗凝效果个体差异之大使其成为临床安全有效应用的挑战问题。临床医生共识：低于临床疗效的剂量达不到有效抗凝强度，会致血栓形成;高于临床疗效的剂量则会引起出血。近年的研究发现VKORC1与CYP2C9基因多态性与华法林维持剂量的个体差异相关。结合遗传因素，临床信息及人口学特征而建立的华法林维持剂量模型可以预测60%的华法林维持剂量。患者用药前进行CYP2C9及VKORCI基因型检测，预测个体的华法林剂量，并配合抗凝药学实践，可缩短达到稳定剂量的时间，减少抗凝过量的发生，具有积极的临床意义。维生素K环氧化物还原酶(VKORC1)是华法林作用的靶蛋白。华法林通过抑制VKORC1，使无活性的氧化型(还氧化物型)VK无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK而起到抗凝作用。研究显示VKORC1(-GA)基因多态性可明显影响华法林的个体给药剂量。CYP2C9即是华法林最主要的代谢酶。到目前为止，已发现的CYP2C9等位基因有30种，其中以*l(野生型)、*2(Argl44Cys)、*3(IleLeu)最为常见。携带有变异性等位基因的患者，其华法林代谢酶的活性明显低于野生型，并且其出血的危险性增加2－3倍。华法林经CYP2C9代谢后失活，基因突变者导致该药在体内蓄积，应减量；VKORC1为华法林作用靶点，基因突变者，对华法林敏感性增加，应减量。◆◆三、ApoE基因多态性◆◆载脂蛋白E（ApolipoproteinE，ApoE）是一种存在于乳糜微粒和中间密度脂蛋白中的载脂蛋白，主要由肝脏和巨噬细胞产生，参与血脂的运输、存储和排泄。人类ApoE基因位于19号染色体19q13.2。该基因的两个功能性SNPrs（c.TC，CysArg）和rs（c.CT，ArgCys）构成3种单倍型，分别是E2（rsT-rsT）、E3（rsT-rsC）、E4（rsC-rsC）。由三种单倍型构成6种不同的基因型（E2/E2、E3/E3、E4/E4、E2/E3、E2/E4和E3/E4）。E3/E3是最常见的基因型，人群中的频率约60％。调脂药物普伐他汀通过竞争性抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶），从而抑制肝脏中胆固醇的合成，肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体的表达反馈性增加，加强受体介导的LDL的分解代谢及血液中LDL的清除。目前FDA已将APOE2列为普伐他汀药物反应相关的生物标记。基因型为ApoEE2/E2的高血脂症患者普伐他汀的降脂疗效更好。年《适用于中国人群的阿尔茨海默病筛查和诊断框架》指南指出，载脂蛋白E(ApoE)E4等位基因是已知最重要的晚发型阿尔茨海默病（AD）相关遗传因素，ApoEE4基因型的存在可增加AD的发病风险。《中国痴呆与认知障碍诊治指南》也指出，ApoEE4基因型检测可用于轻度认知障碍(MCI)患者危险分层，预测其向AD转化的风险。此外，一项涉及28篇文献的数据分析显示，ApoE基因型是一个独立的高血压风险因子，E2/E2基因型高血压风险低，而E3/E3、E4/E4基因高血压风险提高2.8倍。◆◆四、MTHFR基因多态性◆◆亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是甲硫氨酸-叶酸代谢能力系统中的关键酶，维持叶酸的正常代谢。MTHFR基因位由C突变为T可导致其编码的叶酸代谢关键酶活性降低，引起叶酸代谢障碍，叶酸代谢能力下降，导致人体中Hcy蓄积和SAM缺乏使得心脑血管疾病、妊娠高血压、不孕不育、习惯性流产以及新生儿缺陷的风险增加。合理补充叶酸可减轻亚甲基四氢叶酸还原酶活性下降对叶酸代谢的影响。有文献报道，纳入32项研究共计例脑卒中患者及例对照进行meta分析，结果显示TT型能够使缺血性脑卒中风险增加48%。另外一项纳入68项病例对照研究，共计脑血管病患者及例正常对照，分析了MTHFRCT与脑血管病的关系，结果发现TT型增加54%的缺血性脑卒中风险。年《H型高血压诊断与治疗专家共识》指出，脑卒中的主要危险因素是高血压，同时还包括：高Hcy血症、高血糖、血脂异常、血小板功能异常等。WaldDS等的一项研究纳入72项MTHFR基因多态性研究和20项前瞻性研究，结果表明，Hcy每升高5μmol/L脑卒中风险增加59%，缺血性心脏病风险升高约33%；而Hcy降低3μmol/L可降低脑卒中风险约24%（15%~33%），降低缺血性心脏病风险约16%（11%~20%）。◆◆五、ALDH2基因多态性◆◆ALDH2是人体乙醇代谢途径中关键酶之一，在中国人群中，ALDH2*2是出现频率最高且最重要的突变型。ALDH2基因多态性可提示不同人的酒精代谢能力；除此之外，ALDH2基因多态性与硝酸甘油类药物疗效密切相关，部分患者含服硝酸甘油不能迅速有效的缓解症状，如ALDH2*2/*2突变型患者使用硝酸甘油无效率达到42.4%，大约是ALDH2*1/*1基因型人群的3倍。病例对照研究和Meta分析结果显示，ALDH2*2基因多态性与原发性高血压密切相关，ALDH2野生基因型携带者患者原发性高血压的风险是ALDH2突变型的2倍以上。文献Meta分析，结果发现ALDH2基因位点突变时,发生冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronaryheartdisease,CAD)、心肌梗死(myocardialinfarction,MI)的危险性增加。ALDH2基因位点多态性可能与东亚人尤其是中国人和韩国人CAD和MI风险增加有关;而在日本人群中没有观察到相似的情形。综上所述，CYP2C19和VKORC1与CYP2C9基因多态性、ALDH2、MTHFR和ApoE基因多态性均与高血压、脑卒中等心血管疾病相关，对于心脑血管患者和中老年人群来说，药物基因组学“五联检”是非常有必要的，医生可以对患者全面了解其遗传学信息，做到个体化治疗、精准用药和疾病风险预测。本次活动详情，欢迎到全国检验年会康录展台BB咨询！张筱：*梦菲：、《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》2、《中国心血管病报告》3