特邀撰稿团队：医院心血管内科杨清教授团队
本文作者：任芳莲孙东东
点评专家：姚薇
孙东东任芳莲研究背景
氯吡格雷是目前应用最广泛的口服血小板P2Y12受体抑制剂[1]，为前体药物，需要在肝脏中通过细胞色素P（CYP）酶CYP2C19代谢成为活性产物，发挥其抗血小板聚集的作用。
其“黑框警告”提出：
氯吡格雷代谢不良者，其在体内不能有效地转化为发挥药物作用的活性形式，药物疗效显著降低[2]。
最常见的功能丧失（LOF）等位基因是CYP2C19*2和CYP2C19*3[3]，与非携带者相比，使用氯吡格雷治疗CYP2C19LOF等位基因携带者的缺血事件发生率更高[4]。
但将氯吡格雷改为CYP2C19LOF基因型指导的口服P2Y12受体抑制剂是否能改善临床结局，尚缺乏前瞻性证据。
TAILOR-PCI试验TAILOR-PCI试验评估了与非基因型指导的常规氯吡格雷治疗相比，基因型指导口服P2Y12抑制剂的使用是否可显著减少经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后CYP2C19LOF基因携带者的缺血事件发生。
研究设计
TAILOR-PCI试验是一项实用、非盲、国际化、多中心的临床试验，纳入18岁以上的急性冠状动脉综合征（ACS）或稳定性冠状动脉疾病（CAD）患者接受PCI，并计划进行12个月的双重抗血小板治疗。
研究从年5月29日-年10月31日在美国、加拿大、韩国和墨西哥的40个中心登记，共纳入名患者，随访于年10月31日完成。
患者按年龄组、性别、地点和CAD表现以1：1的比例随机分为两组。一组进行基因型指导治疗，另一组不采用前瞻性基因分型方法，进行常规治疗（试验设计详见图1）。
▲图1试验设计
研究终点
主要终点：包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、明确的或可能的支架血栓形成，以及PCI后12个月的严重复发缺血。
次要终点：根据心肌梗死溶栓（TIMI）标准[5]定义的大出血或轻微出血。
研究结果
主要终点：12个月时，基因导向治疗组CYP2C19LOF携带者中有35人（4.0%）出现主要终点，而常规治疗组CYP2C19LOF携带者中有54人（5.9%）出现主要终点（详见图2）。
在CYP2C19LOF携带者中，两组主要终点的绝对差异为1.8%（5.85%：4.03%），没有达到预先确定的统计学显著性差异水平[HR，0.66（95%CI，0.43-1.02）；P=0.]。
▲图2两组主要终点比较
对CYP2C19LOF基因型指导治疗组进行了事后分析（详见图3），结果显示，与常规治疗组相比，CYP2C19LOF基因型指导治疗组在0-3个月的随访中，HR为0.21（95%CI,0.08-0.54;P=0.），两组绝对差异值为2.1%，在6-12个月的随访中两组的绝对差异值为1.8%。
▲图3主要终点事后分析
为探究CYP2C19LOF携带者和根据基因型改变P2Y12抑制剂治疗的初始策略是否能降低长期（12个月）的缺血结果，试验延长了随访时间，并对随访结果进行分析。
主要终点分析在携带CYP2C19LOF位点的名患者中进行（详见图4），传统治疗人群中位随访时间（IQR）为39（24，53）个月-40（24，54）个月，基因型指导治疗组为38（24，52）个月。
▲图4延长随访流程图
人群基线特征：患者基线特征在两个总体随机分组之间以及CYP2C19LOF携带者亚组（详见图5-1、图5-2）之间是一致的。
▲图5-1患者基线特征
▲图5-2患者基线特征（续）
基因型指导治疗组与常规治疗组P2Y12抑制剂在主要终点分析队列中的应用比较（详见图6-1、图6-2），PCI后1年至延长随访期间，基因型指导治疗组DAPT的应用由98%降至43%，替格瑞洛的应用由75%降至23%；常规治疗组氯吡格雷的应用由97%降至63%。
▲图6-1P2Y12抑制剂在主要终点分析队列中的应用
▲图6-2P2Y12抑制剂在主要终点分析队列中的应用对比
延长随访后，基因型指导治疗组与常规治疗组的试验主要终点（详见图7）HR为0.95（95%CI,0.70-1.29;P=0.74），其差异无统计学意义。
▲图7两组主要终点比较
在主要终点分析队列中观察患者的次要终点（TIMI大出血或轻微出血），基因型指导治疗组和常规治疗组之间没有显著差异[HR=1.22（95%CI，0.60-2.04）]（详见图8）。
▲图8两组次要终点比较
在CYP2C19LOF携带者的11个预先指定的亚组中也评估了初步结果（详见图9），各亚组分析无显著性统计学差异。
▲图9预先指定的亚组分析
研究结论
在接受PCI的CYP2C19LOF患者中，基因型指导口服P2Y12抑制剂策略与常规氯吡格雷治疗相比，在39个月的长期随访中，在心血管死亡、心肌梗死、卒中、支架血栓形成和严重复发缺血等终点方面没有统计学差异；两组出血事件发生率相比，亦未观察到明显差异。基因型导向治疗的益处和药物-基因相互作用的效果在PCI术后3个月最为明显。与常规组相比，基因型指导治疗组的患者在12个月继续服用P2Y12抑制剂的比例明显减少，特别是替格瑞洛。专家点评
姚薇
P2Y12受体拮抗剂通过阻断血小板的P2Y12受体抑制ADP诱导的血小板活化。
目前，临床上最常用的P2Y12受体拮抗剂有氯吡格雷和替格瑞洛。氯吡格雷为前体药物，本身无活性，其在小肠的吸收受到ABCB1基因编码的质子泵P糖蛋白调控。85%药物前体通过酯酶代谢为无活性物质（R），15%通过肝内CYP代谢为活性产物（SR）。
这些活性产物不可逆地拮抗二磷酸腺苷（ADP）受体，抑制纤维蛋白原受体参与的血小板聚集。患者对氯吡格雷的反应性有很大个体差异，其抑制血小板聚集率从低于10%到几乎%。
代谢不良的促进因素包括：种族、高龄、体重指数增加，糖尿病或血脂异常等；还包括影响氯吡格雷药物代谢和药物动力学的多项因素，例如质子泵抑制剂（奥美拉唑）等药物可诱导或抑制CYP2C19酶的活性，编码CYP的CYP2C19的基因多态性造成合成无功能的蛋白质（CYP）等。
现已发现CYP2C～CYP2C等27个等位基因。CYP2C19*1具有代谢氯吡格雷的功能，CYP2C19*2，*3没有功能，是造成氯吡格雷低效或无效的主要原因；CYP2C19*4，*5，*6，*7和*8可能与氯吡格雷代谢不良有关，但不如CYP2C19*2，*3作用效果。
TRITON–TIMI38研究表明，95%造成CYP2C19功能降低的等位基因（功能降低等位基因）都是CYP2C19*2变异。
功能降低等位基因的数量非常重要，与没有基因变异者相比较，有1个基因变异者属于中等代谢，其转变为氯吡格雷活性形式的能力降低26%～31%，有2个基因变异者属于代谢不良，其转变为氯吡格雷活性形式的能力降低46%～55%。
年3月12日，FDA在氯吡格雷的药物说明书中增加了关于其代谢不良的“黑框警告”，重点强调对此类患者进行调控氯吡格雷代谢（CYP2C19）的基因检测的重要意义与可行性，以及相应抗血小板策略的调整，其内容包括：
经基因检测证实的因CYP2C19基因多态性造成细胞色素酶（CYP）功能异常者，或其他药物影响CYP2C19活性者，应避免应用氯吡格雷，考虑应用其他抗血小板药物，或增加氯吡格雷的剂量。TAILOR-PCI研究纳入了PCI术后的ACS或CAD患者，使用SpartanRx进行基因分型后，筛选出CYP2C19LOF等位基因携带者予以基因型指导的抗血小板治疗，其余患者行常规抗血小板治疗，并进行了超过1年的随访，以此评估基因型指导的口服P2Y12受体抑制剂与传统氯吡格雷治疗对长期缺血结局的影响。
TAILOR-PCI研究试验结论得出在接受PCI的CYP2C19LOF患者中，基因型引导口服P2Y12抑制剂策略与常规的氯吡格雷治疗相比，在39个月的长期随访中，在心血管死亡、心肌梗死、卒中、支架血栓形成和严重复发缺血等终点方面没有统计学意义上的差异；两组出血事件发生率相比，亦未观察到明显差异。
虽然在长期缺血事件中基因指导口服P2Y12受体抑制剂方案没有显著性差异，但PCI术后3个月内通过基因指导制定治疗方案可显著降低缺血事件发生。
提示我们在实际临床工作中对高血栓风险人群，PCI术后3个月内应考虑进行基因检测以指导抗血小板药物方案、减少缺血事件发生。参考文献
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