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对于进行直接PCI的STEMI患者而言，急性支架内血栓及严重出血事件均与患者临床预后息息相关。而在抗凝治疗中减少出血并发症与预防缺血事件却是一对悖论。如何平衡出血与缺血事件是一直以来国内外研究的重点。在血栓栓塞性疾病抗栓治疗中，普通肝素因静脉给药后迅速起效且经济易得，从而被作为抗凝剂应用多年。然而，普通肝素作为间接凝血酶抑制剂，在临床应用中存在一定的局限性，例如，在抗凝血酶缺乏的患者中，其有效性可能降低。此外，普通肝素剂量反应易变且需要频繁监测。
比伐芦定是一种合成的20肽水蛭素衍生物，可与游离型或与结合型凝血酶催化位点和底物识别位点发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性。与普通肝素不同，比伐芦定不与血浆蛋白结合，抗凝效果个体之间差异较小；其抗凝活性不受血小板所释放的血小板第Ⅳ因子的影响，不引起抗体介导的血小板减少症；此外，比伐芦定既可灭活与纤维蛋白结合的凝血酶，也可灭活血中游离的凝血酶。比伐芦定作为一种新型直接凝血酶抑制剂，自年经美国FDA批准上市后，凭借其对凝血酶直接、可逆的抑制作用，以及相对较低的出血率，在临床应用越来越多。目前已有大量临床实验证实对于非ST段抬高急性冠状动脉综合征的患者而言，比伐芦定在降低缺血事件发生的基础上可以进一步减少出血事件。但是对于急性ST段抬高型心肌梗死直接经皮冠状动脉介入术治疗的患者而言，术中选择肝素还是比伐芦定抗凝仍然是目前争论的热点问题。本文通过梳理近年来比伐芦定与肝素相关大型临床研究，结合国内的一些实际情况提供一些可行抗凝建议。
1. Horizons-AMI研究
Horizons-AMI试验是一项大型前瞻性、开放性、多中心、随机对照研究，由11个国家家中心参与，纳入例接受PCI治疗的STEMI患者，其中接受肝素加GPI治疗的患者例，接受比伐芦定单药治疗的患者例。主要研究终点包括30天出血事件以及NACE，其中NACE包括非CABG相关性出血及MACE（死亡、再次心肌梗死、靶血管再次血运重建和脑卒中）。30天研究结果显示单用比伐芦定组在NACE发生率方面明显降低，（RR0.76，95%CI0.63~0.92，P=0.），其优势主要来自于出血事件发生率方面（RR0.60，95%CI0.46~0.77，P0.）。另外比伐芦定组在急性支架血栓发生率方面相对较高，但是差异并没有统计学意义。研究还显示比伐芦定组心源性死亡率以及全因死亡率明显低于肝素＋GPI组。年公布的1年随访结果显示，与肝素联合GPI组相比，比伐芦定单药组30天及1年的大出血以及不良事件均显著降低。而年公布的3年随访结果同样显示出单用比伐芦定的优势（心源性死亡率为2.9％vs.5.1％，P＝0.；全因死亡率5.9％vs.7.7％，P＝0.03；大出血率6.9％vs.10.5％，P＝0.）。该临床研究证实，比伐芦定不仅减少出血事件，还可降低PCI患者的全因死亡及心源性死亡率。
Horizons-AMI研究结果公布以后，针对STEMI的治疗有了很多改变，如新型P2Y12抑制剂的应用增加以及GPI的应用减少等，甚至由于Horizons-AMI研究震撼性的结果，比伐芦定被ESCSTEMI管理指南列为I/B级推荐。
2.EUROMAX研究
年发表的EuroMAX研究是为了进一步验证Horizons-AMI研究而进行的研究，旨在评估拟进行直接PCI的STEMI患者在转运途中，应用比伐芦定是否优于普通肝素联合GPI（可选）治疗。其中所有患者均应用新型P2Y12抑制剂（替格瑞洛或普拉格雷），并拟施行经桡动脉PCI。本研究共纳入例STEMI患者。主要终点是30天的全因死亡率或者与非CABG相关的大出血。次要重点是全因死亡、再次心肌梗死或者非CABG相关性大出血。研究结果显示，与肝素+GPI（可选）组相比，比伐芦定组可降低主要终点和次要终点发生率，此外，比伐芦定组还可降低出血事件发生率（比伐芦定组2.6%vs.肝素+GPI组6.0%）。大出血发生率较低。然而，比伐芦定组发生急性支架血栓的风险更高（比伐芦定组1.1%vs.肝素+GPI组0.2%）。两组患者死亡率以及再次心肌梗死发生率没有显著差异。EuroMAX研究结果表明，拟行PCI患者在转运途中接收比伐芦定治疗可降低患者大出血的风险，改善患者30天时的临床预后，但是急性支架内血栓发生风险高。
3.HEAT-PPCI研究
HEAT-PPCI研究是年发表的一项来自英国的单中心开放性研究。该研究将例因STEMI行PPCI的患者随机分为单用肝素组及单用比伐芦定组，术前随机给予肝素（70IU/kg，n＝）或比伐芦定（0.75mg/kg弹丸注射，继以术中1.75mg/kg?h维持，n＝），必要时两组均加用GPI（应用率分别为13.5%和15.5%）。研究中以28天主要不良心血管事件（包括全因死亡、脑血管事件、再发心肌梗死、计划外靶血管血运重建）为主要疗效性终点。主要安全性终点为严重出血事件（BARC标准3~5型）。研究结果显示，与比伐芦定相比，肝素组心梗复发和支架内血栓发生率更低。
该报告公布后，引起了心脏病学界专家的热议，诸多专家对试验单中心开放标签可能带来的偏倚、再梗死及出血等事件的判定是否准确、是否以活化凝血活酶时间指导药物剂量选择以及术后过早停用比伐芦定等提出了质疑。但ESC/EACT心肌血运重建指南仍降低了比伐芦定的推荐级别（IIa/A）。
4.BRIGHT研究
为探讨与肝素或肝素联合GPI相比，AMI患者急诊PCI围术期应用比伐芦定的疗效及安全性，年8月至年6月，由医院韩雅玲院士领导的研究团队，以国家“十二五”科技支撑项目为依托，从全国82家中心入选例拟行急诊PCI的AMI患者（其中88％为12h内发病的STEMI患者，其余为72h内发病的NSTEMI患者），与之前研究的不同之处在于该研究将研究对象随机分为三组，比伐芦定组（在导管室行冠脉造影前就开始注射0.75mg/kg，1.75mg/（kg?h）比伐芦定直到手术接受后至少30分钟，n＝）、肝素组（仅注射肝素U/kg，如果ACT＜s可追加剂量，n＝）以及肝素联合替罗非班组（肝素60U/kg，替罗非班10mcg/kg，以0.15mg/（kg?min）的速度维持18到36h，n＝）。必要时比伐芦定组和肝素组都可以加用替罗非班。术后随访1年，观察并比较术后30天以及1年时，各组患者的疗效终点及安全终点的差异。研究的主要疗效终点为术后30天的NACE事件（死亡、心梗、缺血病变靶向血管重建术、卒中或任何出血事件），次要终点为术后1年的NACE事件；安全性终点为术后30天及1年的支架内血栓及术后30天血小板减少症。在年TCT会议上，韩雅玲院士公布的研究结果显示单用比伐芦定组主要终点发生率明显低于单用肝素组及肝素＋替罗非班组（8.8%，13.2%，17%），结果有统计学意义（P0.）。另外，在出血事件方面，与肝素和肝素联合替罗非班组相比，比伐芦定组患者的出血事件分别降低50%和60%（P=0.和0.）。值得一提的是，与EUROMAX和HEAT-PPCI研究结果不同的是BRIGHT研究三组患者的支架内血栓形成发生率基本一致，分别为0.6%，0.9%和0.7%（P=0.77），最可能的原因是在BRIGHT研究中比伐芦定的应用从进入导管室开始用药直到手术结束后3到4小时，这可能进一步说明延长注射比伐芦定能进一步降低支架血栓的发生。
由于BRIGHT研究创新性的思维、严谨的实验设计以及爆炸性的结果，年中国经皮冠状动脉介入治疗指南将比伐芦定列为了ACS患者PCI术中应用的IA类推荐，并建议用至术后4小时。
5.相关指南变更
在一系列临床研究结果及经济效益分析的基础上，年ESC/EACTS心肌血运重建指南就已经把单用比伐芦定抗凝作为STEMI患者直接PCI的I/B类推荐，在年ESC指南关于STEMI治疗策略中将比伐芦定与补救性GPI联用作为I/B类推荐。推荐级别高于普通肝素与GPI联用抗凝治疗。在年ACCF/AHA联合发布的指南中，比伐芦定在STEMI患者直接PCI抗凝治疗中仍然是I/B类推荐。然而由于EuroMAX和HEAT-PPCI的研究结果，年ESC指南中比伐芦定在直接PCI的地位下调至Ⅱa/A类推荐，而由于BRIGHT研究轰动性的结果，最新发表的年中国经皮冠状动脉介入治疗指南再一次将比伐芦定列为了ACS患者PCI术中应用的I/A类推荐。
作者：王效增张磊
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