全球慢性乙肝新药开发也有难易之分，什么靶点新药科研难度更高，相信也是大部分人希望知道的，进而了解部分在研的临床研究药物未来通过III期临床概率。最近已有报道了一种II型HBV核心抑制剂分子EDP-在小鼠模型中的结果。
乙肝在研新药免疫疗法，难度高于其他药物，两大分支先天性适应性
乙肝在研新药EDP-，可以降低HBV-DNA和HBV-RNA，并使乙肝表面抗原和e抗原水平略有下降。EDP-在与恩替卡韦、替诺福韦前药、或I型HBV核心抑制剂GLS4联合应用，具有协同抗病*作用。目前，全球基于这项靶点开发的还有CpAM化合物中的AB-、ABI-H、JNJ-和JNJ-。其中，ABI-H与恩替卡韦联合应用的第1期试验提供了安全性和有效性。
数据表明，该药物耐受性良好，HBV-DNA和HBV-RNA水平降低。当联合使用核苷酸类似物（NAs）与口服JNJ-（CpAM）毫克治疗12周，并在第1天、第29天、第57天皮下注射3次毫克的JNJ-（RNAi）时，观察到乙肝表面抗原水平的显著下降。当然，总体上以上研究药物的开发还是较为顺利的，在多靶点开发新药过程中，使用免疫疗法研发乙肝药物难度颇大，科研难点也比较多。
具体来看，由于成人急性乙肝病*感染恢复属于自发的，主要依赖于广泛和多特异性的免疫反应。先天性免疫反应在乙肝病*感染自然清除中的作用还不十分清楚。然而，最近在临床医学杂志期刊发表的研究表明，自然杀伤细胞（NK）在早期乙肝表面抗原清除中起作用，而其他天然免疫细胞可能参与免疫活动的调节。
乙肝病*复制的非细胞溶解抑制，可能是导致病*血症在症状出现之前下降的原因，可能是由NK和NKT细胞分泌的IFN介导的。动物实验研究表明，HBV特异性细胞*性T细胞反应（CTL）对病*蛋白（如乙肝核心抗原HBcAg）具有较强的多克隆性，对清除感染的肝细胞至关重要。乙肝表面抗体，则负责清除游离病*离子并防止其附着在肝细胞上。
慢性乙肝病*感染的进展，似乎是功能失调的乙肝特异性免疫反应的结果。由于NK细胞和浆细胞样树突状细胞（PDC）缺乏或功能失调，感染开始时的固有免疫反应不够强大，造成IFN-α缺乏。下游，树突状细胞（DC）等抗原提呈细胞的成熟被高水平的乙肝表面抗原或e抗原破坏，诱导机体耐受。此外，由于促炎性细胞因子的存在，单核细胞/巨噬细胞、NK、NKT和T细胞（包括调节性T细胞），浸润引起的肝脏慢性炎症有助于免疫病理学。
此外，CTL反应范围窄、单特异性，在清除感染肝细胞方面不够充分。肝内CD8+T细胞表达PD-1，这说明在同源抗原表达的存在下，它们可能会变得筋疲力竭。简单的讲，任何希望激活免疫反应的新疗法，都属于以促进感染肝细胞死亡、避免肝细胞感染、建立长期病*控制为目标的，更重要的是消除cccDNA库。
科研经验证明，乙肝表面抗体的出现，无论是自发的或抗病*诱导的血清转化，都不一定能消除肝细胞中任何残留的cccDNA池。如果这部分患者接受了免疫抑制治疗来治疗炎症性疾病或淋巴瘤（类固醇、美罗华等），那么，失去免疫控制可能会导致乙肝病*重新激活。所以，当前任何针对乙肝病*的免疫治疗方法必须能够促成真正的功能性治愈，但同时还要注意潜在的不受控制的肝脏耀斑和自身免疫现象。
小番健康结语：全球有多靶点开发慢性乙肝新药的趋势，其中，建立在免疫新疗法开发乙肝药物的难度较大，目前有两个方向或称免疫反应的两个分支，即先天的和适应性的，都可以作为目标，试图克服以上提到的免疫失败问题。包括Toll样受体激动剂、维甲酸诱导基因-1（RIG-I）激动剂、干扰素基因刺激剂（STING）激动剂以及治疗性乙肝疫苗，均属于此类靶点新药开发范畴。
以上关于在研乙肝新药II型HBV核心抑制剂EDP-小鼠模型及联合应用数据，以及免疫疗法开发新药观点已发表于年10月1日临床医学杂志期刊上。
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