——GEMPLE捷易所做，遗传病之需
先天性心脏病（Congenitalheartdisease），简称先心病（CHD），是新生儿最常见的先天性畸形，约占先天性畸形的28%。CHD主要是指在胚胎发育时期由于心脏及大血管的形成障碍或发育异常而引起的解剖结构异常，或出生后应自动关闭的通道未能闭合（在胎儿属正常）的情形，发病率约为1%，这意味着我国每年新增CHD患者15-20万。其中，可根据疾病受累部位分为单纯型先心病和综合型先心病，不同类型的先心病的围术期及其长期预后存在显著差异，因此明确先心病的类型对于评估治疗风险、优化治疗方案、提高患者长期预后和生存质量都具有重要的意义。目前普遍认为先天性心脏病是多因素造成的疾病，包括遗传因素和环境因素，随着高通量基因检测技术的快速发展，越来越多的先心病致病基因被发现。通过基因检测发现了可能的候选基因或位点，如何进行进一步的功能验证呢？下面就请跟随小编的脚步共同学习下近期发表的文章思路吧~1[案例1IF:5.2]ContractilityofInducedPluripotentStemCell-CardiomyocytesWithanMYH6HeadDomainVariantAssociatedWithHypoplasticLeftHeartSyndrome.FrontiersinCellandDevelopmentalBiology,左心发育不全综合征（HLHS）是临床和解剖学上的一种严重先天性心脏病，但其病因仍不清楚。作者前期发现了一个MYH6基因的突变与HLHS显著相关，因此在本研究中进行该突变位点的功能验证。作者从携带候选位点MYH6-RP的HLHS家系样本中进行诱导多能干细胞的建立，并分化为心肌细胞（iPSC-CMs）进行表型模拟。在iPSC-CMs上检测到了MYH7基因补偿性表达量增加，以及肌节结构畸形的表型，且心肌细胞收缩变慢、缩短距离变短。同时，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，将RP突变引入来自没有表型的父母的iPSCs中，也能重现先证者iPSC-CMs的表型；而反过来，在先证者iPSCs中纠正RP突变，则能改善前述表型。本次研究证明了MYH6-RP的突变是引起了心房肌节紊乱，导致CMs收缩性下降，可能影响血流动力学改变，从而阻碍了左心室的正常发展。
图1来源于患者家系的iPSC进行CM分化及表型模拟小编点评：目前用人诱导多能干细胞模型（hiPSC）去研究先心病的研究报道有很多，一方面该模型较易获得，临床表型容易在心肌细胞水平上进行模拟，另一方面也可能是该模型在后期的类器官分化、药物筛选方面有着巨大的前景。
2LossofADAMTS19causesprogressivenon-syndromicheartvalvedisease.NatureGenetics，
心脏瓣膜病（Valvularheartdisease）的人群发病率约为2%。对于该疾病在临床上能够很好地被检测并进行手术治疗。然而对它的遗传病因的了解仍然非常少。本研究通过2个有血缘关系的家庭的早期心脏瓣膜病患者中，通过全外测序检测到了ADAMTS19基因的纯合截断突变。并在敲除该基因的小鼠模型上检测到了与人类表型相似的心脏瓣膜功能障碍。并且使用lacZ报告基因对模型小鼠进行标记，以及对瓣膜间质细胞进行单细胞测序，表明ADAMTS19基因可作为瓣膜间质细胞的一个marker，且该基因的缺失导致了Wnt信号通路紊乱，影响了瓣膜的成熟和稳定。这为后期的心脏瓣膜疾病的致病原因和潜在治疗靶点的研究提供了基础。
小编点评：除了细胞水平，动物模型能够更好的对一些先心病的表型进行模拟，去观察相应的结构、血流指标等参数。此外，心脏细胞类型复杂，目前通过单细胞测序进行各类细胞间的差异和关系的比较，能够对后期的发病机制和治疗提供方向。
3Genomicanalysesimplicatenoncodingdenovovariantsincongenitalheartdisease.NatureGenetics，目前普遍认为1/3的先天性心脏病（CHD）是由于遗传因素所导致的，其中约8%是由于编码区的新发突变（DNVs）所导致。那非编码区的突变会对CHD有影响吗？作者对比了来自个先心病家庭和个健康家庭的基因组序列，来评估非编码区的DNVs对先心病的影响。通过神经网络预测方法进行非编码区新发突变对基因的转录影响，结果表明（1）CHD患者DNVs的富集程度与对照组DNVs的富集程度具有极显著的差异；（2）增强子的独立分析结果表明相关基因中存在过量的DNVs，而CHD患者的DNVs改变了31个增强子中5个增强子的转录水平；（3）在RNA结合蛋白调控位点观察到DNVs富集；（4）在一小部分CHD患者中，非编码区DNVs的富集造成的潜在破坏性至少与观察到的编码区DNVs的破坏性的水平一样高。
小编点评：目前致病性研究大多集中在编码区的变异上，非编码区的致病机制更加复杂，与表型的关联也更加扑朔迷离，需要大量的研究进行挖掘。
以上就是关于先天性疾病后续科研思路的大致分享啦。先心病种类繁多，需要根据具体研究的疾病，模拟参数的设置进行合理选择合适的研究模型。同时，先心病患者基数较大，致病机制复杂，环境因素、表型多样的特点会给到研究带来较大的困难，队列统计研究也是一个很好的思路。各位有什么问题欢迎留言交流~需咨询遗传病检测，可联系捷易当地工作人员
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