摘要
Zhaiyao
青春期延迟是儿科内分泌咨询的一个常见原因。它通常是一种自限性（或体质性）的疾病，具有很强的家族基础。其遗传类型是多变的，但最常见的是常染色体显性遗传。尽管有这种强大的遗传决定因素，但很少在自限性青春期延迟的病例中发现涉及下丘脑-垂体-性腺轴调节的基因突变，而通常发生在先天性低促性腺激素性腺功能减退患者的亲属（即FGFR1和GNRHR基因）。然而，最近，下一代测序分析发现了一些新的基因（如IGSF10、HS6ST1、FTO和EAP1），这些基因在某些家族中决定了孤立的自限性青春期延迟。尽管导致青春期延迟的遗传缺陷的异质性，但遗传检测可能成为正确分类和治疗青春期延迟患者的一种有用诊断工具。本文将讨论青春期延迟的情况下进行基因检测的益处和局限性。
关键词：青春期，遗传学，低促性腺激素性腺功能减退，下一代测序，儿科学
定义
青春期延迟（DP）被定义为超过人群平均年龄2–2.5标准差，即女孩为13岁，男性为14岁时仍缺乏青春期体征，即女性初潮和男性睾丸体积增加（≥4ml），或青春期发育迟缓，发育偏离青春期列线图。DP是一种常见的疾病，影响2%的青春期患者。
病因学和流行病学
根据这方面的两个大型临床报告，DP可能由不同的疾病引起。生长和青春期体质性延迟（CDGP）是最常见的原因，特征是儿童期生长发育迟缓和青少年期青春期延迟，也称为自限性DP，其通常在18岁时会自发完成。研究发现在73%的青春期延迟男孩和43%的青春期延迟女孩为自限性DP。
高促性腺激素性腺功能减退是性腺功能衰竭的一种表现。它尤其影响女性，占到了21%的DP病例，受累女孩中有27%为特纳综合征。
DP的另一种状况是中枢性低促性腺激素性腺功能减退，其有别于能够抑制下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴激活的慢性疾病和营养因素或应激因素情况下的功能性性腺功能减退（相应的DP约占16-20％）和永久性性腺功能减退，期影响15％的女性和8％的男性。永久性性腺功能减退可能为先天性的（CHH）—孤立性和综合征性，也可以是后天性的。尤其是，CHH具有广泛的临床表现，从新生儿促性腺激素缺乏临床症状的严重形式到轻度青春期发育停滞，再到可逆的性腺功能减退。CHH占DP男孩的4%，DP女孩的5.7%。
临床上的挑战是自限性DP与其他形式的性腺机能减退症，特别是低促性腺激素性腺功能减退之间的区别。本文旨在总结CHH和自限性DP的遗传病因学知识，以提示基因检测在临床应用中的可能作用。
鉴别诊断
在临床情况下，在病史或临床检查中发现提示DP可能病因的“危险信号”是有用的。家系中具有常染色体显性遗传的青春期延迟家族史可以提示自限性DP和CHH。
在男性新生儿，发现小阴茎和隐睾对怀疑永久性性腺功能减退至关重要。事实上，在Kallmann综合征（KS）中，20%至40%的新生儿患有小阴茎，而30%至50%的CHH男性患者患有隐睾症。小青春期为评估HPG轴提供了一个重要窗口。在这个阶段，激素评估，包括促性腺激素和性激素可以在缺乏生理激素激增的基础上确定CHH。在女性中，则没有相同的临床症状来怀疑CHH。无论男女，在父母中有一方患有CHH的情况下，建议在小青春期进行激素评估，并且必须通过基因检测来完成，以防受影响的家族成员出现已知的突变。在病史中，调查甲状腺功能障碍（甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进）、慢性疾病（如胃肠疾病或腹腔疾病）的体征或症状，并评估因饮食限制和过度体力活动而导致神经性厌食症的病理性食物动力学是很重要的。此外，还应注意长期使用皮质类固醇和以及确定含铁血*素沉着的慢性输血方案等血液系统疾病的阳性病史。在有化疗或放疗病史的患者，可能存在性腺功能衰竭和低促性腺激素性腺功能减退的假设。最近出现复视、头痛、呕吐和癫痫发作可能提示脑肿块。
同样，详细的临床检查可以揭示诊断检查的重要因素。应注意是否存在提示CHARGE综合征的中线缺陷或典型的面部特征、视觉障碍、耳聋、双手联动、手或脚异常、牙齿或颅骨发育不良或畸形以及复杂的畸形关联。相反地，通过嗅觉测量来评估嗅觉缺失或嗅觉减退强烈提示KS可能。
在初诊时，自限性DP和CHH的鉴别诊断是困难的，因为患者有共同的临床和生化特征。另一个重要的方面是性腺功能减退的可能逆转，迄今为止在携带9个基因(KAL1、FGFR1、CHD7、HS6ST1、PROKR2、NSMF、GNRHR、TAC3和TACR3)变异的患者已有描述，这使得轻度正常表型的CHH和自限性DP的鉴别诊断变得复杂。
CHH的遗传学
目前有关青春期延迟病理生理学的认识主要来源于决定CHH的基因缺陷。CHH占24-85%的永久性低促性腺激素性性腺机能减退症，包括两个亚组患者：嗅觉正常患者（nCHH）和嗅觉缺失及其他KS临床症状如耳聋、唇腭裂、肾脏异常和联动，占CHH病例的50%。嗅觉缺失反映了在GnRH神经元和嗅球发育中起作用的基因的参与，而在nCHH中的突变影响了参与GnRH分泌或功能的基因。然而，这两种情况的临床重叠限制了这种二分法的区别在靶向基因检测中的作用。
在CHH中，大约50%的患者存在遗传原因。迄今为止，已有超过30个基因的突变被确认为CHH（nCHH和KS）的遗传原因，其中一些罕见位点涉及复杂综合征。至于其他几种疾病，下一代测序（NGS）技术在CHH诊断中的应用已导致与CHH的病因有关的越来越多的基因被确定。
事实上，遗传异质性和重叠表型使CHH成为新一代测序技术应用的经典疾病。
CHH的遗传模式包括不同的模式，即常染色体显性、常染色体隐性和X连锁。另外，已经报道新的突变，而对于某些基因而言，不完全外显和临床表达变异性很常见。
常染色体隐性形式
在常染色体隐性遗传形式中，最常见的是三个基因的双等位基因突变：GNRHR，已在60多个家族描述；KISS1R，有27个家族被确定以及TACR3，见于20个家族。在这些病例中，表现型是典型的nCHH，没有任何非生殖性病理征象。有趣的是，GNRHR变异导致了大约40-50%的遗传性nCHH病例，即使在具有相同遗传变异的同一家系中，也存在着广泛的表型变异。另一个重要方面是TACR3和TAC3突变相关性腺功能减退的可能逆转。在这些病例中，可能存在提示TACR3突变的小阴茎能够支持CHH和自限性DP之间的鉴别诊断。另一方面，编码上述受体配体（如GNRH1、KISS1和TAC3）的双等位基因突变是导致nCHH的罕见原因；而更为罕见的是LHB和FSHB突变。
在该组中，我们发现了与GnRH神经元的神经内分泌调节有关的基因实例。GNRHR编码一种G蛋白偶联受体，其通过细胞内钙水平的变化而决定垂体促性腺激素的释放；因此，GNRHR突变代表了GnRH功能改变的范例。此外，KISS1R、TAC3和TACR3分别编码亲吻素、神经激肽B和神经激肽受体的G蛋白偶联受体，都是复杂网络的一部分。在此网络中，弓状核的KDNY神经元合成亲吻素、神经激肽B和强啡肽，对GnRH神经元功能起调节作用。
X连锁形式
ANOS1，即之前的KAL1，位于Xp22.3上，编码嗅觉缺失素1，一种介导细胞黏附的细胞外蛋白，在嗅觉神经元和GnRH神经元从鼻基板向下丘脑的迁移过程中起着基础性作用。ANOS1的特征是X连锁隐性遗传模式；该基因的突变或基因内微缺失导致了10-20%的KS。对于典型的临床表现，如CHH和嗅觉缺失外显是完整的。相反，在携带相同变异的个体中其他临床表现，如联动（75%的患者出现）、肾发育不全（30%的患者出现）表现出差异表达。到目前为止，已经描述了大约个家族。其中一个有趣的发现是在10个患者中的女性表型，他们中的1例是由于双等位基因ANOS1突变，而其余9例是由于另一个基因的第二个变异，提示可能的寡基因机制。
在X连锁遗传基因中，DAX1的缺陷决定了CHH与先天性肾上腺发育不全之间的综合征相关性;尽管外显率接近完全，但在CHH的严重程度和肾上腺功能不全的发病年龄中均可见表型变异。
常染色体显性形式
在包括nCHH和KS在内的常染色体显性CHH中，FGFR1和CHD7是最常涉及的两个基因。
FGFR-1编码酪氨酸激酶受体，能够激活一个复杂的信号，也包括ANOS1和FGF8，调节基本的发育过程，如神经元的迁移、命运、细胞存活和增殖。FGFR1扮演着重要的角色，已描述超过个突变，通常通过几种机制（无意、错义、移码、剪接和罕见缺失）来决定功能的丧失。新发突变是另一种相对常见的可能性。决定KS的FGFR1突变具有同一家系中同一突变不完全外显和临床表达变异的特征，患者表现出完全的表型，只有嗅觉缺失或孤立的青春期延迟。此外，正如许多作者所报道的，这种基因的突变也会导致nCHH。FGFR1突变的其他临床特征，如骨骼异常、唇腭裂和牙齿发育不全，出现的频率是不同的。
CHD7基因位于8q12.1，是CHARGE综合征的众所周知的遗传病因，其特征是缺损、心脏异常、后鼻孔闭锁、生长发育迟缓、生殖器和耳朵异常。随后，它被认为是nCHH和KS的遗传原因。在这些情况下，基因变异包括错义突变和部分功能丧失。此外，经常发现新生突变。与FGFR1突变的情况一样，存在广泛的表型变异，从KS到nCHH到孤立的嗅觉缺失。CHH患者CHD7突变相关的其他临床表现为耳聋、外耳异常和唇腭裂。染色体域解旋酶DNA结合蛋白7（CHD7）在下丘脑和嗅上皮中的表达反映了其可能在嗅球和GnRH神经元的发育中起作用。
最近，SOX10常染色体显性突变被描述为KS的一个原因，这些患者还表现为神经源性耳聋。SOX转录因子家族参与了许多器官的发育，特别是SOX10在GnRH细胞前体中表达。
在本节中，应该提到编码G蛋白偶联受体的基因—PROKR2和编码该受体配体前动力蛋白2的PROK2。配体与受体结合触发信号传导级联，影响嗅觉系统和GnRH神经元祖细胞的发育。在KS和nCHH中均发现PROKR2突变。该基因的特征是在20％的病例中为常染色体隐性遗传模式；其余病例为常染色体显性或其他基因参与的寡基因机制。值得注意的是，一般人群中存在一些PROKR2罕见变体，并且患病率很高。因此，在分析一个家系时，很难解释遗传结果，同时也要考虑到不完全外显率。相反，PROK2变异是罕见的，可能表现为常染色体显性或隐性遗传模式。
另一个有趣的基因是FGF8，它编码FGFR1的配体，因此参与了这一信号传导通路。在KS和nCHH中发现杂合突变，也有报道寡基因遗传的病例。临床表现包括神经感觉性耳聋、唇腭裂、屈曲指。
寡基因遗传
近年来，在一些nCHH和KS病例中报道两个或多个基因突变，并为寡基因遗传。由于PROKR2和KAL1突变引起的KS病例于年首次报道。年，Sykiotis等分析了一组大系列的CHH患者，发现2.5%的患者存在寡基因遗传。随后，其他研究小组报告有7%到15%的CHH患者存在寡基因机制。到目前为止，已知至少有16个基因与寡基因有关。下一代测序技术的应用提高了发现CHH寡基因的机会。在某些情况下，如何区分寡基因和是否存在不干扰表型的良性变异可能会很有挑战性。
导致CHH的基因缺陷涉及编码参与不同基本生理机制的蛋白质的基因：GnRH神经元的发育和迁移，如ANOS1、FGFR1、FGF8、CHD7、PROK2和PROKR2；GnRH分泌的调节，如KISS1R、TACR3和TAC3；GnRH作用，如GNRHR。
CHH的遗传分析
直到NGS的引入，CHH的遗传诊断主要是通过Sanger测序，逐个分析基因外显子和外显子-内含子连接来获得的。现在，对于属于已知突变的患者而言，该分析可以代表一个适当的选择，它可以完全解释观察到的表型，并具有快速且具有成本效益的结果。相反，在对CHH患者进行初步遗传评估的情况下，由于CHH患者涉及大量的基因和表型异质性，Sanger测序可能会既耗时又昂贵。
NGS的日益扩散提供了同时分析许多基因的可能性，从而形成节省时间和成本-效益的策略。
这种方法可以通过对临床表现不完全或不典型的患者进行遗传诊断来扩大已知遗传疾病的表型，反之，在全外显子组或全基因组测序的情况下，可以揭示与遗传疾病相关的新基因。
一个重要的限制是从这种类型的分析中获得的大量数据，在这种分析中，仔细和充分地选择输送管线和生物信息过滤器来提高检测率和结果的解释起着基础性的作用。除了这些技术方面之外，需要对该病例进行完整的表型描述，并对家族系谱和假设的遗传模式进行精确评估，才能将临床效度归因到已识别的变异。
NGS技术包括全外显子组测序（WES）靶向测序（TS）和全基因组测序（WGS）。WES和靶标外显子测序分别仅评估所有基因的外显子和因其在疾病中的已知作用而选择的一组基因的外显子，而不对内含子和潜在的调控区域进行测序，而且外显子-内含子连接的覆盖范围根据技术设计特点而变化。同时，WGS包括对整个基因组（包括内含子区域）进行测序，并有可能发现内含子和基因间区域的变异。后一种技术的成本仍然很高；此外，与WES相比，WGS的一些局限性可能是序列覆盖深度较低，且难以解释。
最后，在CHH和复杂表型的患者中，其中可能的遗传解释可能是相邻基因综合征，阵列-CGH可能适合排除亚显微拷贝数变异（微缺失和微复制）。
与CHH领域内基因分析的成本及得出的信息的潜在遗传相关性一致，考虑到已知的CHH基因异质性和寡基因性的可能性，WES或靶向测序（也取决于当地设施）似乎是临床环境下NGS技术中选择的测试。
然而，下一代测序代表一项优越的技术，但对结果的解释可能具有挑战性，因而详细的表型特征描述非常重要。
CHH遗传学诊断的重要性
遗传诊断代表诊断路径的结论，对预后有影响，尤其是考虑到逆转的可能性，对其他家庭成员和患者的后代进行正确的咨询。遗传咨询是从根据所发现的家系和基因缺陷对遗传模式进行评估开始的。在寡基因性的情况下，咨询变得更加复杂，实际上，要确定每个变异的作用需要深入了解与单个变异相关的表型以及由受影响和未受影响的患者组成的信息谱系的可用性。
CHH与自限性青春期延迟之间的重叠病因
考虑到青春期时间的分布，自限性DP可被等同为正态的极值上限。另一方面，经常存在的青春期延迟的家族史导致人们推测该病的遗传基础，即具有明显的常染色体显性遗传。
一项以文献回顾和访谈为基础的研究分析了53例CDGP患者和25例对照者的家系，发现大多数家系存在明显的常染色体显性遗传模式。此外，他们报告，与对照组相比，CDGP患者的亲属青春期延迟的风险增加（一级亲属和二级亲属的RR分别为4.8和3.2）。
自限性DP的遗传原因的识别有许多陷阱，因为DP是非患病个体的常见病。因此，可能决定这种疾病的遗传变异在一般人群中可能具有相当高的患病率。
此外，CHH患者10%的亲属存在青春期延迟和10%的CHH患者自发逆转的可能性，使人推测CHH和自我限制DP有共同的分子基础。
在一般人群中，青春期的时间受到全身健康、营养状况和内分泌干扰物化学物质的影响，但受到显著的遗传影响。关于下丘脑-垂体-性腺轴遗传调控的知识主要来源于对GnRH缺乏症患者的研究，从而发现了CHH的罕见变异。已进行了不同的研究，以探讨引起CHH的基因在确定自限性DP中的作用。
在他们的工作中，Zhu等在两个不同的队列中采用WES研究了这两种疾病之间共享遗传基础的假设。他们分析了携带具有潜在致病性变异的IHH基因（FGF8，FGFR1，GNRH1，HS6ST1，KAL1，KISS1，KISS1R，NELF，PROK2，PROKR2，TAC3和TACR3）的IHH先证者的15个家系以及均存在青春期延迟和青春期正常的家族成员。在53%的DP亲属和12%青春期正常的亲属中发现了遗传变异。在另一组中，56名没有IHH家族史的DP患者与来自ExAC的对照组相匹配，他们发现14.3%的DP患者和5.6%的对照组IHH基因中存在潜在致病性变异。可能致病的杂合子变异分别出现在GNRHR、TAC3、TACR3、SEMA3A和IL17RD，其中IL17RD的患者最多。然而，对照组也携带潜在的致病变异。一个重要的观察结果是，不完全外显率和多变的临床表达代表了一个障碍，即在IHH和自限性DP的鉴别诊断中基因检测的作用可能有限。
Cassatella等也尝试探索CHH和CDGP的遗传结构，寻找共同的遗传基础。该研究包括例CHH先证者和72例CDGP患者及对照组（来自ExAC和CoLaus）。外显子组测序显示，51%的CHH患者、7%的CDGP先证者和18%的对照者IHH基因（包括IGSF10在内的25个基因）出现突变。在15%的CHH病例、仅1.4%的CDGP患者和2%的对照者中发现了寡基因遗传，这证实了寡基因遗传在CHH中的作用。这些结果表明，这两种疾病的遗传结构不同；然而，考虑到决定CHH的基因在青春期障碍的病理生理学中的作用，可以假设在少数自限性DP的个体中，可能发现其中一种基因的致病性突变。
引起自限性青春期延迟的新基因
最近，NGS技术在自限性DP中的应用揭示了参与确定该表型的基因，并揭示了青春期遗传控制中令人感兴趣的情况。
硫酸乙酰肝素6-O硫酸基（磺基）转移酶1（HS6ST1）
Howard等在几项研究中试图鉴定参与自限性DP的基因。在其中一项研究中，研究人群由来自芬兰DP队列的名患者组成，他们于年至年在一个专科中心被诊断为自限性DP。对名患者进行了WES，包括67个家庭的67名DP先证者（57名男性和10名女性）、58名患病亲属（36名男性和22名女性）和35名未受影响的家庭成员（13名男性和22名女性）。进行结果筛选，优先考虑引起HH的基因（28个基因），并确定了HS6ST1基因中的一个变异。随后，对来自同一队列的42个家庭的名其他个体（个DP和个对照组）进行了靶向外显子测序，在其中一个家族中确定了HS6ST1的一个致病性变异。
这是一个由5种预测工具将其定义为有害的杂合错义变异（p.ArgHis），并在一名生长迟缓且于14.3岁青春期启动的患者发现其影响一个高度保守的残基。其他患有DP的家庭成员包括父亲、叔父和姐妹。无HH家族史，患者及DP亲属无嗅觉缺失。
所鉴定的变异在体外诱导硫转移酶活性降低。建立了小鼠模型。Hs6st1mRNA在GnRH细胞中不表达，但在嗅球、下丘脑的视前内侧区域和弓形核中表达，这些区域参与了GnRH神经元的调节。该杂合子小鼠模型可以观察到GnRH神经元在视前内侧区的正常定位和数量，证实青春期延迟，而不改变体型、睾丸结构和成年生育能力。
HS6ST1基因在低促性腺激素性腺功能减退中的作用在之前的一项研究中进行过研究，该研究涉及名GnRH缺乏症患者（名男性和67名女性），其中名患者有阳性家族史，在7名患者中发现了一个变异，相当于2%的IHH患者（名），1名纯合子和4名杂合子。在这项研究中，遗传模式是复杂的，并非简单的孟德尔式遗传，而临床异质性则导致表观遗传因素作用或其他基因的额外突变的假说，以充分解释表型。
为了了解HS6ST1在自限性DP中的作用，重要的是考虑它参与的生物学过程。正如作者所认为的，与Hs6st1表达一致的是，包括影响GnRH功能和分泌的吻肽神经元和其他细胞在内的区域中磺基转移酶活性的降低可能会损害GnRH神经元的整体调控。此外，Hs6st1活性对于Anos1和Fgfr1的正常功能是必需的。因此，CHH的临床表型可能是由于该网络的多个组成部分的突变。一般来说，对于同一个基因，单个等位基因的突变可能会导致自限性DP，这似乎是合理的。相反，一个更具破坏性的突变或者另一个基因的同时期效应会导致像CHH这样更严重的表型。虽然在自限性DP中已经发现了HS6ST1的潜在致病性变异，但在分析的队列中，没有其他CHH基因突变，证实CHH和自限性DP的不同遗传基础，或提示导致自限性DP的其他基因尚不清楚。
IGFS10
这一新的基因变异是通过在一组自限性DP患者中应用WES来探索其遗传基础而发现的。这项有趣的研究是由Howard等人发表的，其采用WES分析了来自18个家庭的个个体（76个DP和35个对照组）的队列。他们在来自6个家族的20名患有自限性DP的患者中发现了IGSF10的两个N末端变异（p.ArgLeu和p.GluLys），除了一例无突变的DP患者外，其余均为常染色体显性遗传模式。他们还在另外四个家族中发现了相同基因的两个C末端变异（p.GluGly和p.AspAsn）。在一个家族中，存在不完全外显率，而在另一个家族中，他们认为存在新生突变。所有患者在青春期前均表现出正常的生长速度，并且为伴有延迟性青春期突长和嗅觉正常（自我报告）的经典DP。IGFS10基因之前未被报道为导致人类疾病的原因。在小鼠模型中可以观察到Igsf10mRNA在胚胎的鼻间质中表达。此外，Igsf10敲除会干扰GnRH3细胞在体内的迁移和轴突伸长。作者研究了IGF10在永久性GnRH缺乏症（如KS）、特发性低促性腺激素性腺功能减退症和功能性HH（如下丘脑闭经或类似病症）患者中的潜在作用。他们对患有KS（例）、IHH（例）、下丘脑闭经或功能性HH（14例）的例成年患者进行了靶向外显子组测序。该研究描述了在这些患者中有10.2%的潜在致病变异：其中5例患者中有3例功能缺失变异，而29例患者中有13例错义变异。在14例功能性HH患者中，25%有DP个人史，2例患者有IGFS10杂合性功能缺失而无家族史或嗅觉障碍、脑部MRI正常。在这两个病例中，有引起功能性HH重要的同期环境因素：即过度的体育锻炼引起的继发性闭经和亚临床饮食失调引起的重要体重减轻。
这一有趣的发现表明，自限性DP与某些功能性HH之间存在共同的病因。作者的功能研究表明，Igsf10参与了GnRH神经元从嗅基板向下丘脑和视前区迁移的早期阶段。这个过程有一个精确的时间，是下丘脑-垂体-性腺轴正常发育的先决条件。在突变的情况下，Igsf10信号的改变可能导致迁移到下丘脑的GnRH神经元数量减少，或者导致时间错误，从而决定了青春期的启动延迟。
考虑到IGFS10在GnRH网络形成中的作用，因此合理的是将环境因素接受为作用于下丘脑-垂体-性腺轴上的“第二次打击”，这使得IGSF10变异更容易发生功能性性腺功能减退。
脂肪量和肥胖相关基因（fatmassandobesityassociatedgene,FTO）
通过调节脂肪量和脂肪因子产生的能量稳态被认为与青春期时机有关。在年发表的一篇论文中，Howard等人在67个患有自限性DP的家族中发现了3个FTO基因的两种罕见变异。FTO基因多态性与肥胖和初潮年龄有关。
值得注意的是，FTO罕见变异的患者在儿童时期表现出较低的体重指数，这表明遗传变异的影响是通过代谢紊乱而产生的，而代谢紊乱反过来又会影响青春期的开始。作者还建立了一个小鼠FTO杂合状态的模型，该模型显示青春期延迟（阴道开放的时间）。这两个因素支持基因参与控制能量平衡的作用，可能是自限性DP的一个原因。
Enhancedatpuberty1,EAP1
同一研究小组在来自67个DP家族的同一队列中的两个家族中鉴定出EAP1基因的两个罕见变异。EAP1通过促性腺激素释放激素（GnRH）启动子的反式激活而有助于女性青春期的启动。Eap1是一种能够以两种模式起作用的核转录因子：反式激活GnRH启动子和抑制前脑啡肽启动子，后者通常拮抗GnRH分泌，从而决定通常在青春期开始时出现的GnRH水平的增加。因此，EAP1是GnRH复杂网络上游的重要元素，参与青春期的启动。EAP1的突变可能是DP的可能原因，类似于其他通过GnRH分泌改变作用的基因（如KISS1、TAC3和TACR3）。然而，在这项工作之前，还没有发现导致青春期紊乱的突变。作者发现，围青春期小鼠下丘脑中Eap1的表达丰富，而EAP1突变蛋白的水平改变且GnRH启动子活性受损。除了自限性DP和骨龄延迟外，EAP变异的患者无表型特异性。
表1总结了自限性DP单基因原因患者的表型特征。
这些最新发现表明，决定自限性青春期延迟的基因可能参与了控制青春期启动的过多机制（例如，GnRH功能和分泌的调节、大量神经元从嗅觉斑块迁移到下丘脑和视前区或能量平衡），尽管涉及CHH的基因直接影响GnRH神经元的迁移或功能。然而，还需要更多的研究来证明这个建议是否正确。
结论
青春期延迟是临床上常见的问题。最常见的潜在疾病是自限性DP，但其他病理原因可能是引起这种疾病的原因，应予以排除。
区分自限性DP和永久性HH可能具有挑战性。观察适用于良性的青春期变异和轻度的青春期延迟。在与综合征特征或其他危险因素相关的DP病例中，基因检测是适当的，而且可能是关键的诊断步骤，以识别IHH患者（见图1）。在临床实践中应用基因检测来鉴别自限性DP和GnRH缺乏症，在诊断上具有很大的优势。
最近的技术进步（即NGS技术）也使人们能够确定自限性青春期延迟的遗传原因。
然而，正如本研究所总结的，单基因形式的自限性DP患者只占少数病例，且不具备临床特征，使临床医生无法对其进行区分。
此外，还需要进行体外和体内致病性检测和/或对家系内表型分离的评估，以证明发现的变异与自限性DP之间的因果关系。
基于这些原因，以及对NGS分析结果难以理解和具有挑战性的解释，我们建议对自限性DP患者的基因分析仅限于研究范围内。
然而，在未来，随着人们对青春期延迟的基因结构的认识将不断丰富，基因检测在临床实践中也将成为一种有用的诊断工具。
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