“云间讲堂”是由中国医师协会内分泌代谢科医师分会青委会、标准化代谢性疾病管理中心（MMC代谢中心）、《中华内分泌代谢杂志》编委会、代谢网联合出品的视频课堂栏目，旨在通过视频解读+图文呈现的形式向广大的内分泌代谢科医生传递医学前沿新知、疑难病例分享、科研成果介绍等临床及学术知识，推动领域内的学术交流。
第十讲
婴幼儿先天性低促性腺激素性性腺功能减退症的诊治
先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(congenitalhypogonadotropichypogonadism，CHH）是一种常见的内分泌疾病，因促性腺激素释放激素（GnRH）产生、分泌或作用不足引起的，主要特征为部分或完全性的青春期不发育导致性征缺失以及不育不孕。同时，CHH可合并其他发育异常，如唇裂或腭裂、牙齿发育不全、耳廓异常、先天性听力障碍、肾发育不全、双手联动或骨骼异常。由于CHH的发病机制，临床表现和治疗方法较为复杂，给临床医生带来较高的诊治难度。因此，为规范和提高CHH的诊治水平，来自空*医院内分泌代谢科副主任王莉教授为大家带来《婴幼儿先天性低促性腺激素性性腺功能减退症的诊治》精彩内容。CHH流行病学研究，男性患病率是女性患病率的3倍以上
视频时长为9分34秒，建议WiFi条件下观看
因CHH是先天性下丘脑GnRH神经元功能受损，GnRH合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，引起性腺功能不足，年中华医学会内分泌学分会性腺学组将其又称为特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic/isolatedhypogonadotropichypogonadism，IHH）。目前并无准确CHH的患病率数据，根据法国和芬兰的回顾性研究，男性CHH患病率约为1/-，男女比例为3.6:1。
图：已发现多种致病基因与CHH相关
另外，CHH有着极大的遗传异质性，约有1/3CHH患者可找到突变基因，迄今为止，已明确20余种基因突变与CHH有关，如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH等。KAL1突变以X染色体隐性遗传为主，而FGFR1和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。
在性腺发育过程中，婴幼儿期不容忽视
多数人认为性腺发育就是青春期的性发育过程，然而，在性腺发育过程中，胎儿期和小青春期这2个阶段在整个人的性腺发育过程中起到非常重要的作用。
图：人体性腺发育阶段
第1个阶段是胎儿期。这个时期生殖系统发育非常复杂，胚胎5-6周开始形成原始生殖器官，在睾丸决定因素SRY的作用下，6周后性腺逐渐发育成睾丸，9周时开始分泌睾酮和抗苗勒氏管激素，进而开始向男性生殖系统发育，16周时内生殖器官发育基本形成。若没有SRY基因，13周时卵巢发育完成，16周时女性整个内生殖器官基本发育完成。总体来说，男性生殖系统要比女性生殖系统分化早。
第2阶段是小青春期。男性出生后血清T和促性腺激素水平迅速上升，在3个月大时达到高峰，接近成年男性水平，在大约6个月下降至低水平。小青春期在整个人的性腺发育过程中起到非常重要的作用。缺乏小青春期的男性患者，即使双侧隐睾牵引手术成功，也会导致成年期的无精子症和少精症。
婴幼儿期和小青春期是CHH诊断的“*金期”
视频时长6分46秒，建议WiFi条件下观看
婴幼期是生理性性腺发育不足的时期，这个时期CHH的诊断非常具有挑战性。CHH患儿在婴幼儿期并没有特征性的临床表现，男性婴儿中隐睾或小阴茎可能有GnRH缺乏的表现，应在小青春期进行激素监测，而更严重的生殖器异常，如尿道下裂，并不意味着CHH的诊断，这些表现仅说明在胎儿早期，内源性GnRH活性开始前，雄激素分泌和/或作用有缺陷。对男性婴儿来说，有或没有小阴茎或/和隐睾可能暗提CHH。而女性新生儿无特殊的CHH临床症状。因此，诊断CHH的核心应是排除垂体瘤或功能性病因等鉴别诊断。
年《内分泌前沿杂志》发表了一篇关于CHH小青春和新生儿诊断的一篇综述，诊断线索包括缺乏男性小青春期的指标，与CHH密切相关的非生殖表型以及CHH家族史。
图：先天性低促性腺激素性性腺功能减退症：小青春期与新生儿诊断
小青春期提供了一个识别CHH的短暂机会。4-8周时的激素谱可用于诊断CHH，但这基于与已确定的促性腺激素、性激素和抑制素B水平参考范围的比较。若父母患有CHH的女性新生儿应接受生化评估。儿童期FSH（而不是LH）水平不可检测或GnRH试验无反应可能提示CHH。此外，基因诊断仅作为研究使用，但对于有明确家族史，或指向某一综合征表现的患者，可进一步进行基因检测。
因此，CHH早期诊断，可在青春期开始的中位年龄，启动预先计划的青春期诱导，预防负性的生理和心理后遗症，保持正常的峰值骨量，并有望恢复受累患者的生育能力。进入青春期早期，适当年龄的青春期诱导治疗，将确保继发性特征与同龄人同步发展，从而避免大多数CHH男性经历青春期传统上的延迟。早期诊断，使诊断的不确定性被最小化，可以有效减轻心理疾病。
使用促性腺激素（LH和FSH）治疗疗效，有待长期评估
视频时长为8分11秒，建议WiF条件下观看
目前，CHH治疗方案主要有3种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。CHH治疗的方式的选择很大程度上取决于治疗目的，可根据患者下丘脑-垂体-性腺轴的功能状态以及患者的年龄、生活状态和需求进行选择，只发展男性化或雌激素化，或诱导生育。多数治疗重点是适当的睾丸下降和阴茎生长。
在青春期启动之前，FSH可刺激CHH患者未成熟支持细胞和精原细胞的增殖。促性腺激素（LH和FSH）已被用于治疗小阴茎患者和缺乏小青春期的CHH患儿，但由于治疗的时间短暂，样本量小，仍需进一步研究。
婴幼儿期男性患儿的LH/FSH替代治疗
对于许多CHH相关表型，如嗅觉障碍、双手运动障碍或肾发育不全，尚无治疗方法。对于唇裂和/或腭裂、听力丧失或各种骨骼缺陷需要早期手术和/或专家干预。隐睾（尤其是双侧）对未来的生育潜力有着深远的负面影响，目前的建议提倡在6-12个月内进行手术矫正。
图：欧洲CHH治疗推荐
欧洲CHH专家共识显示，针对1岁以内的婴幼儿小阴茎和隐睾的治疗推荐，可考虑LH和FSH对小阴茎进行诱导发育，且支持细胞在出生后的前5年内不表达雄激素受体，这种治疗非常安全。新生儿LH和FSH治疗可增加睾丸内睾酮浓度，而不必担心诱导精子发生。另外，小阴茎应早期使用短期治疗，低剂量睾酮诱导阴茎生长。
小青春期男性患儿的LH/FSH替代治疗
促性腺激素治疗可促进自身睾丸产生睾酮和精子。有关男性患儿小青春促性腺激素替代治疗的研究并不少，但这些研究样本量较小。关于促性腺激素替代治疗方法分为3种：
第1种是持续每天给促性腺激素皮下注射，
第2种是每周给2—3次的促性腺激素皮下注射，
第3种是给予间断性的促性腺激素皮下注射。
持续每天给予促性腺激素皮下注射。有研究显示，在持续LH/FSH皮下注射治疗期间，所有患儿的睾丸都下降到阴囊位置，并在2岁左右额外注射50mg/mo睾酮3个月，促进阴茎生长。该研究纳入10名年龄4月（2.5至9.5月）新生儿或婴儿，均存在腹部/腹股沟位双侧隐睾，小阴茎，无男性小青春期，每天接受（LH/FSH75/IU）皮下注射，持续3个月，接受总剂量IU的LH和IU的FSH，并每月进行临床监测。
每周给2—3次的促性腺激素皮下注。发表于EuropeanJournalofEndocrinology杂志的一项研究，从7.9个月到13.7个月，每周2次重组人LH和FSH治疗，起始剂量20IULH和2.5IU/kgFSH（总剂量：21.3IU）LH的剂量在9.6个月时增加了一倍。12.2个月龄时，用睾酮栓剂（1毫克）进一步促进阴茎生长，停止LH治疗。在13.7个月时停止注射FSH。在LH和FSH治疗期间以及睾酮治疗开始之前，阴茎的伸展长度从1.6cm增加到2.4cm。补充睾酮后，阴茎长度为2.7cm。
间断性给予促性腺激素皮下注射。来自JClinEndocrinolMetab杂志的一项研究对比了不同时间段注射促性腺激素对于阴茎长度的影响。研究结果显示，患儿1：在8周时，开始持续皮下注射（CSI）重组人LH和FSH治疗，平均灌注率为每日56IULH和67IUFSH。在25周时停止。阴茎的长度从8mm增加到21mm。患儿2：在20周时，开始持续皮下注射（CSI）重组人LH和FSH治疗，平均灌注率为每日50IULH和IUFSH。在48周时停止。阴茎的长度从12mm增加到48mm。
睾酮对阴茎长度治疗效果。发表于THEJOURNALOFPEDIATRICS杂志的一项研究表明，对4名患者在2岁之前接受睾酮治疗（I组），4名患者在6至13岁之间接受睾酮治疗（II组），所有在婴儿期或儿童期每隔4周接受一个或多个疗程的3次肌注睾酮（25或50毫克）。在青春期时，给予标准治疗。最终成年以后，两组患儿阴茎长度无显著差异。但该研究由于样本量较少，还需进一步研究。
综上所述，CHH是一种临床遗传异质性疾病，青春期前的诊断通常很困难。男性个体中，隐睾伴或不伴小阴茎可能提示新生儿CHH。女性个体缺乏类似有标志性的体征。早期有效的治疗不仅可以诱导雄性化或雌激素化，而且可以促进生育的成功发展。有关新生儿使用促性腺激素的初步研究在研究数量和参与者数量上都是有限的，还需要进一步的研究来检验其有效性及对生育等的长期影响。
往期回顾
云间讲堂第1讲
毕艳教授：脂肪组织功能障碍与2型糖尿病
云间讲堂第2讲
郑婧：妊娠期高甘油三酯血症(HTG)的诊治
云间讲堂第3讲
许雯：我国1型糖尿病流行病学与管理现状
云间讲堂第4讲
陈静：甲状腺与心血管疾病之间有何关系？临床上遇到了如何处理？
云间讲堂第5讲
臧丽：女性高雄激素血症的诊治体会
云间讲堂第6讲
刘云峰：库欣综合征的诊疗思路
云间讲堂第7讲
郭剑津：立足国情，正确补钙
云间讲堂第8讲
方团育：理论结合病例，低磷血症如何诊治？
云间讲堂第9讲
邹芳：暴发性1型糖尿病的诊治进展
版权声明：本文著作权属中国医师协会内分泌代谢科医师分会和代谢网共同所有，其他媒体如需转载须在文章中标注来源。
点
点击“阅读原文”了解更多精彩内容
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇