急性心肌梗死后心脏破裂的治疗体会
作者：中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组,中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会.经皮冠状动脉介入治疗围术期非口服抗凝药物临床应用中国专家共识
文章来源：中华心血管病杂志,,46(6)
经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention，PCI）是治疗冠心病的主要手段之一。尤其是急性冠状动脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）患者存在凝血系统激活，凝血酶活性增加，凝血和纤溶系统动态平衡失调，血液处于高凝状态，PCI的有创性操作和导管接触血管内皮表面又可诱发内/外源性凝血系统激活，活化凝血酶，促使纤维蛋白原转变成纤维蛋白最终形成血栓，因此PCI围术期前中后阶段均为血栓事件的高发时期。综上，ACS应尽早启动抗凝治疗，合理规范应用抗凝药物是保证介入手术疗效和安全的关键环节。
PCI围术期非口服抗凝药物的选择与应用直接决定手术的成败，影响患者近、远期预后。合理的抗凝药物应在有效抗栓的同时降低或不增加出血风险。但对于急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segmentelevationmyocardialinfarction，STEMI）患者溶栓和介入治疗，在普通肝素（unfractionatedheparin，UFH）早期应用方面存在着诸多误区。鉴于我国ACS发病率及介入干预数量逐年增加，为合理规范围手术期非口服抗凝药物的应用、制定合理的个体化用药策略，中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组联合中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会专家，结合现有国内外有关指南、循证证据及临床应用现状，特编写本共识，以期为临床实践提供参考。
一、非口服抗凝药物特点
目前国内可应用的围术期非口服抗凝药物包括UFH、低分子肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）、磺达肝癸钠和比伐芦定。由于依诺肝素是循证证据最充分的用于PCI围术期抗凝治疗的LMWH，故本共识中LMWH仅推荐依诺肝素。这些药物的药理特征见表1。
UFH被广泛应用于PCI围术期抗凝治疗已有近30余年，迄今仍是我国PCI术中应用最多的、高效、可靠的一线抗凝药物，具有即刻起效、抗凝效果确切和廉价等优点。尤其是对于STEMI患者，由于凝血酶（Ⅱa因子）在STEMI血栓形成过程中起到了核心作用，而UFH对凝血酶具有很强的抑制作用，能够快速、有效地阻断凝血瀑布，抑制体内外（血管内、导管内）血栓的发生发展，防止梗死面积扩大，因此UFH是STEMI溶栓或PCI前最关键的基础性治疗，国内外指南均给予UFHⅠ类推荐。
在一定范围内，UFH的药物半衰期与其一次性静脉注射的剂量呈正相关：一次性静脉注射25U/kg，其半衰期为30min；一次性静脉注射U/kg，其半衰期增加至60min；一次性静脉注射U/kg，其半衰期可达min。但UFH存在一定局限性，如个体间对凝血酶的抑制作用存在差异、需要频繁的实验室监测、存在发生肝素诱导的血小板减少症（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）的风险、对血栓内已和纤维蛋白结合的凝血酶无效等。
LMWH是通过化学或酶学解聚的方法从UFH中衍生出来的片段，其长度约为UFH的1/3，国内通常把相对分子质量的统称为LMWH。鉴于其他LMWH在PCI围术期疗效和安全性的证据不足，不能替代依诺肝素。
依诺肝素是目前国内外指南唯一推荐的用于ACS患者PCI围术期的LMWH，广泛适用于STEMI和非ST段抬高型ACS（nonST-segmentelevationACS，NSTE-ACS）患者。依诺肝素的相对分子质量是~，具有较高的抗Ⅹa活性和较低的抗Ⅱa活性。在推荐的剂量范围内，依诺肝素的药代动力学是线性的，一次性静脉注射0.5mg/kg，数分钟即可达到有效治疗浓度，可维持2h；1mg/kg皮下注射（2次/d），3~4h后可达有效治疗浓度并维持5~7h；重度肾功能不全患者[估算的肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）30ml/min]需减少剂量。目前临床中依诺肝素的使用存在很多不规范，如抗凝启动不及时、用量不足等，易导致导管内血栓和支架内血栓，因此需强调规范化使用依诺肝素。
磺达肝癸钠是一种纯化学合成的戊聚糖钠甲基衍生物，是高选择性的游离Ⅹa因子抑制剂，对Ⅱa因子无作用，导管内血栓风险较高。磺达肝癸钠不能抑制血小板的聚集，也不与血小板因子4相互作用，临床罕有HIT发生。半衰期为17h，有效作用时间可维持24h。
新型直接凝血酶抑制剂比伐芦定是水蛭素衍生物。与UFH或LMWH相比，比伐芦定与凝血酶可逆性结合,对游离型及结合型凝血酶均有抑制作用，不激活血小板，不与血浆蛋白结合,不引起HIT，药代动力学呈线性。一次性静脉注射5min内即可达到峰浓度，肾功能正常者半衰期为25min，治疗结束后1~2h内凝血参数恢复正常。比伐芦定的清除与eGFR密切相关，轻微肾功能损伤不影响其清除，肾功能中重度损伤（eGFR60ml/min）的患者其清除率下降约20%，血液透析患者的清除率约25%。
但其价格较高，因半衰期较短且与凝血酶呈可逆结合，早期停药易引发急性支架内血栓（acutestentthrombosis，AST）形成。年3月美国食品药品管理局公布的比伐芦定安全标签更改清单中标注：接受直接PCI的STEMI患者，应用比伐芦定较UFH可增加AST（4h）形成风险（1.2%比0.2%），直接PCI术中应用比伐芦定的患者应密切监测24h，警惕发生缺血事件，PCI后应适当延长给药时间。
二、非口服抗凝药物临床应用建议
应根据患者的临床表现决定最佳抗凝强度。与接受择期PCI的稳定性冠心病患者相比，ACS患者PCI围术期需要较高强度的抗凝治疗，建议STEMI患者在平衡缺血、出血的基础上，一经诊断，即刻启动抗凝治疗。
1.稳定性冠心病（stablecoronaryarterydisease，SCAD）：
SCAD包括慢性稳定性劳力性心绞痛、ACS后稳定期、无症状型心肌缺血等。SCAD患者PCI围术期抗凝推荐详见表2。除非存在其他抗凝指征，PCI后建议停止抗凝治疗。
1．UFH：
优选70~U/kg方案进行术中抗凝，与00U抗凝治疗的有效性和安全性相当，但鞘管拔除时间和术后转移至普通病房的时间更短。ISAR-React3A研究也发现UFHU/kg组在主要终点发生率上[死亡、心肌梗死（myocardialinfarction,MI）、紧急靶血管再次血运重建及院内主要出血]不劣于UFHU/kg组，且出血并发症发生率较低。
2．依诺肝素：
STEEPLE研究提示择期PCI术中一次性静脉注射0.5mg/kg或0.75mg/kg依诺肝素是简单、安全、有效的抗凝方案，与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（glycoproteinⅡb/Ⅲainhibitor，GPI）合用时不需调整剂量。STEEPLE试验亚组研究发现，依诺肝素注射后抗Ⅹa因子测定0.9U/ml可达到最佳的风险/获益比。
3．磺达肝癸钠：
虽然ASPIRE试验显示磺达肝癸钠的安全性及有效性与UFH相当，但是OASIS-5研究发现其指引导管内血栓风险增加（磺达肝癸钠组0.9%比依诺肝素组0.3%），因此不推荐磺达肝癸钠作为择期PCI中单药抗凝使用。
4．比伐芦定：
Hirulog、REPLACE-2、ISAR-REACT3和ARMYDA-7BIVALVE随机对照临床研究，以及美国EVENT登记注册研究均证实，比伐芦定较UFH单药具有更低的出血风险和等同的抗缺血疗效。
2.NSTE-ACS：
NSTE-ACS包括不稳定性心绞痛和NSTEMI，两者发病机制和临床表现相似，而严重程度有所不同。对此类患者应在早期进行危险分层，依据患者情况选择治疗策略。对接受PCI的NSTE-ACS患者围术期抗凝治疗推荐见表3。
1．UFH：
FUTURA-8研究发现，在应用磺达肝癸钠的基础上，50U/kgUFH±GPI较85U/kg或60U/kgUFH±GPI不减少主要出血发生风险，却增加缺血事件发生率，提示NSTE-ACS患者围术期抗凝应选择常规剂量UFH。
2．依诺肝素：
SYNERGY研究分析显示，PCI围术期使用依诺肝素抗凝的NSTE-ACS患者，与使用UFH相比，30d死亡/心肌梗死、GUSTO严重出血和TIMI主要出血发生风险相当。但如果患者术前接受皮下依诺肝素或UFH预处理后，PCI术中改用UFH或依诺肝素抗凝，出血并发症风险增加，提示应避免依诺肝素和UFH间的交叉使用。AtoZ研究、ACUTEⅡ研究和INTERACT研究提示高危NSTE-ACS患者给予依诺肝素+GPI24~96h，疗效和安全性至少等于或优于UFH+GPI，说明PCI术中应用依诺肝素+GPI是安全的，与GPI合用时无需调整剂量。
3．磺达肝癸钠：
PENTUA研究确立了磺达肝癸钠2.5mg/d作为ACS患者PCI围术期抗凝治疗的标准剂量。OASIS-5研究显示，虽然与依诺肝素相比，磺达肝癸钠能使NSTE-ACS患者出血风险下降48%，却使导管内血栓风险增加1.25倍。因此，术前预先应用磺达肝癸钠抗凝的患者，术中需额外应用UFH或比伐芦定。SWEDEHEART注册数据显示，真实世界中应用磺达肝癸钠与LMWH相比，显著降低院内出血和死亡发生率，且结果不受肾功能的影响。国内2项关于磺达肝癸钠的回顾性研究为中国人群NSTE-ACS患者应用磺达肝癸钠提供了依据。
4．比伐芦定：
ACUITY、ISAR-REACT4和PROTECT-TIMI-30研究比较了比伐芦定与UFH联合GPI在NSTE-ACS患者PCI围术期中的疗效和安全性，结果显示：比伐芦定单药抗凝与UFH/依诺肝素+GPI或比伐芦定+GPI相比不增加缺血事件风险，但显著降低出血发生率，提示比伐芦定单药治疗可使患者临床净获益更多。因此，对进行早期PCI的中高危NSTE-ACS患者，比伐芦定是UFH或依诺肝素的合适替代药物。
3.STEMI：
STEMI患者由于冠状动脉内血栓形成导致急性冠状动脉闭塞，起病急、病情重，应尽早开通梗死相关动脉，恢复心肌灌注。直接PCI和溶栓后PCI围术期抗凝治疗的推荐详见表4。
1．UFH：
虽然目前并没有评估UFH用于STEMI直接PCI围术期抗凝的安慰剂对照临床研究，但UFH仍是STEMI患者中常用的抗凝药，并在长期临床实践中积累了大量使用经验。
2．依诺肝素：
ExTRACT-TIMI25PCI亚组研究中，接受溶栓后PCI的STEMI患者在术前及术中使用依诺肝素较UFH显著降低30d死亡和非致命性MI的风险。ATOLL研究证实，直接PCI术前一次性静脉注射依诺肝素0.5mg/kg，较UFH可显著降低死亡和心肌梗死发生率，且出血风险更低。另一项包含例STEMI患者的荟萃分析发现，直接PCI术前一次性静脉注射依诺肝素0.5mg/kg与UFH相比有效性和安全性相当。
3．磺达肝癸钠：
OASIS-6研究结果显示，与UFH相比，磺达肝癸钠组STEMI患者9、30d和3~6个月死亡和再梗死联合终点事件发生率差异无统计学意义。但OASIS-5和OASIS-6研究的汇总分析发现，磺达肝癸钠组患者导管内血栓风险较UFH/依诺肝素组增加3.98倍。
4．比伐芦定：
HORIZONS-AM和EuroMax研究显示，STEMI患者行直接PCI期间使用比伐芦定与UFH（常规或临时合用GPI）相比，前者可显著减少死亡和主要出血事件，但均伴有AST风险增高。2项研究的汇总分析发现，比伐芦定组患者AST主要发生在PCI后4h内。但发生早期支架内血栓（30d）的患者中，比伐芦定组30d内病死率为6.7%（4/60），UFH±GPI组为40%（16/40）。而HEAT-PPCI研究发现与单用UFH相比，比伐芦定不减少主要出血风险，反而显著增加缺血事件（主要是AST风险显著增高）。
但由于该研究单中心、不良事件未经过独立第三方判定、术中ACT显著低于其他相关研究等缺陷引发了很大争议。BRIGHT研究采用PCI后高剂量延时注射比伐芦定的方式[PCI后持续静脉滴注术中剂量（1.75mg·kg-1·h-1）比伐芦定3~4h]，发现急性心肌梗死（AMI）患者直接PCI期间，使用比伐芦定相比UFH或UFH+GPI可减少总不良事件和出血风险，且不增加AST风险。BRIGHT研究女性和经桡动脉路径亚组结果同样显示，与UFH相比，直接PCI后持续高剂量注射比伐芦定可显著减少女性和经桡动脉路径患者出血风险，且AST风险无增高。MATRIX研究发现比伐芦定组患者死亡和出血发生率显著低于UFH组，且PCI术后延长使用高剂量比伐芦定组患者不良事件发生率显著低于低剂量和未延长应用组。近期Shah等的网状荟萃分析，以及英国单中心注册研究、国内多中心回顾性研究均发现，PCI后持续高剂量应用比伐芦定可降低AST风险，而PCI后低剂量应用比伐芦定或停用比伐芦定患者AST发生风险增加。
三、特殊人群的应用
1.慢性肾病患者：
应用建议：
（1）依诺肝素：eGFR30~89ml/min患者无需调整剂量，用药期间应严密监测出血风险；eGFR30ml/min患者不用负荷量，应用1mg/kg皮下注射，1次/d。
（2）磺达肝癸钠：禁用于eGFR20ml/min的患者；eGFR20~30ml/min的患者，推荐剂量为1.5mg皮下注射，1次/d；eGFR30~50ml/min的患者，根据药代动力学模拟结果可考虑使用1.5mg皮下注射，1次/d。
（3）比伐芦定：eGFR30~89ml/min的患者无需调整剂量，一次性0.75mg/kg，随后1.75mg·kg-1·h-1；eGFR30ml/min的患者应减少给药剂量，一次性静脉注射0.75mg/kg，随后1.0mg·kg-1·h-1；血液透析的患者，一次性静脉注射0.75mg/kg，随后0.25mg·kg-1·h-1。
STEEPLE研究行择期PCI的慢性肾病患者（eGFR≤60ml/min）中，与UFH组相比，依诺肝素组非冠状动脉旁路移植术的主要出血发生率有降低趋势。Extract-TIMI25研究显示eGFR30、30~60、60~90和90ml/min患者大出血发生率分别为5.7%、3.5%、2.3%和1.2%，中度肾功能不全患者发生临床事件和出血事件的危险性即有增加，eGFR30ml/min患者大出血发生率增加最明显。因此，在中度肾功能不全患者用药期间应严密监测出血风险，严重肾功能不全患者应用依诺肝素应减少剂量。
OASIS-5研究中，磺达肝癸钠组肾功能不全患者的出血发生率显著低于依诺肝素组，其中eGFR≥20ml/min的肾功能受损患者磺达肝癸钠未调整剂量，出血风险仍显著低于调整剂量（eGFR≤30ml/min减量至1mg/kg，1次/d）的依诺肝素，因此eGFR≥20ml/min的ACS患者不需要减少给药剂量。
REPLACE-2研究肾功能不全患者亚组分析显示，eGFR60ml/min的患者中比伐芦定组与UFH+GPI组相比，30d死亡、心肌梗死和紧急再次血运重建复合终点及主要出血发生率相当，全部出血发生率比伐芦定组优于UFH+GPI组。BRIGHT研究亚组分析结果显示，比伐芦定组eGFR60ml/min的患者与eGFR30~60ml/min的患者同样获益，且eGFR30~60ml/min的患者获益更明显。因此，慢性肾病患者PCI围术期应用比伐芦定安全有效，但eGFR30ml/min的患者应根据肾功能水平调整用药剂量。
2.老年患者：
应用建议：
（1）依诺肝素：年龄75岁：起始给予30mg静脉负荷量，随后1mg/kg皮下注射、1次/d；年龄≥75岁：停用起始负荷量，直接给予0.75mg/kg皮下注射，2次/d。
（2）无肾功能受损的老年患者（≥75岁）无需调整磺达肝癸钠和比伐芦定的剂量。
Extract-TIMI25研究发现依诺肝素组30d轻度出血和大出血发生率分别为2.6%和2.1%，高于UFH组的1.8%和1.4%，其中主要见于年龄75岁和GFR30ml/min的患者。所以建议依诺肝素按年龄调整药物剂量。
OASIS-5研究中，65岁患者出血发生率明显高于65岁患者，但与依诺肝素比较，磺达肝癸钠出血危险仍较低。ACUITY研究年龄亚组结果显示，比伐芦定用药方式不变的情况下，55、55~64、65~74和≥75岁行PCI的NSTE-ACS患者中，比伐芦定单药治疗组30d非冠状动脉旁路移植术的主要出血发生率分别为1.7%、3.0%、4.2%和6.1%，均显著低于UFH+GPI组。BRIGHT研究的结果同样表明比伐芦定疗效不受年龄的限制，≥65岁的AMI患者接受比伐芦定治疗与UFH±GPI相比获益更明显。
因此，75岁无肾功能受损的老年患者PCI围术期无需调整磺达肝癸钠和比伐芦定的剂量。
3.HIT及HIT高危人群：
应用建议：采用比伐芦定进行PCI围术期抗凝。
UFH和LMWH均可诱发HIT，但UFH导致HIT的发生率是LMWH的10倍。发生HIT时往往会导致严重的血栓栓塞事件，血小板严重下降。比伐芦定与血小板无相互作用，不会导致HIT。ATBAT研究评价了HIT患者PCI围术期应用比伐芦定抗凝的疗效与安全性，给予比伐芦定一次性静脉注射1mg/kg，随后2.5mg·kg-1·h-1（高剂量组），或一次性静脉注射0.75mg/kg，随后1.75mg·kg-1·h-1（低剂量组），发现仅有1例高剂量组患者发生主要出血事件，无患者发生血小板减少（计数50×/L）。
HORIZONS-AMI和EUROMAX研究的汇总分析结果显示，比伐芦定与UFH±GPI相比，30d血小板减少发生率显著降低。BRIGHT研究发现，比伐芦定组30d血小板减少症发生率为0.1%，肝素组为0.7%，肝素+GPI组为1.1%。上述研究均提示HIT患者PCI围术期应用比伐芦定抗凝安全有效。因此，可疑或确诊HIT时应该立即停用UFH或LMWH，并采用比伐芦定替代。
2.心脏机械瓣膜置换术及心房颤动需要口服抗凝药物的患者：
应用建议：
（1）择期PCI患者围术期无需停用口服抗凝药，以避免桥接治疗带来的额外的出血和缺血风险。对于国际标准化比值（INR）2.5的患者，PCI围术期无需给予额外的抗凝药物治疗；INR≤2.5的患者，PCI中应用UFH静脉注射50~70U/kg。除非紧急情况，应避免使用GPI。
（2）建议直接PCI患者围术期不停用口服抗凝药，且应补充非口服抗凝药物。推荐使用比伐芦定，其出血风险小于UFH或LMWH。如术前应用直接Ⅹa因子抑制剂，应优先使用依诺肝素。除非紧急情况，应避免使用GPI。
抗凝药的循证医学证据正在不断丰富，为PCI患者制定更加安全有效的围术期抗凝策略和个体化治疗提供了指导。临床医生在选择合适的药物、调节给药剂量、监测药效及减少出血事件中的作用至关重要。希望本共识能有助于临床医生在冠心病患者PCI围术期正确、合理、规范地使用抗凝药物方面提供有实用价值的信息，以期进一步改善冠心病患者预后。
专家组成员
（执笔：韩雅玲，傅向华）
专家组成员（按姓氏拼音）：曹蘅（医院），常荣（医院），陈纪言（医院），陈绍良（医院），崔鸣（医院），丁世芳（医院），杜志民（医院），冯颖青（医院），傅国胜（浙江大学医院），傅向华（医院），高传玉（医院），高炜（医院），葛均波（医院），郭延松（医院），韩雅玲（医院），何奔（上海医院），侯静波（哈尔滨医院），侯玉清（南方医院），华琦（医院），惠永明（医院），贾大林（中国医院），贾绍斌（医院），江洪（医院），江力勤（医院），荆全民（医院），荆志成（中国医学科学院 北京协和医学院 医院），黎辉（医院），李保（医院），李春坚（医院），李潞（沈医院），李攀（海*医院），李晓东（中国医院），李晓燕（医院），李妍（空*医院），李毅（医院），李洋（医院），李拥*（医院），梁春（海*医院），梁振洋（医院），刘斌（医院），刘朝中（医院），刘健（医院），*萍（海*医院），牛丽丽（医院），乔树宾（中国医学科学院 北京协和医学院 医院），史旭波（首都医科医院），苏国海（医院），孙艺红（医院），陶剑虹（医院），田*（医院），王斌（医院），王刚（医院），王海昌（空*医院），王建昌（医院），王守力（解放*第三〇六医院），王效增（医院），吴翔（医院），徐亚伟（医院），许锋（医院），许俊堂（医院），杨丽霞（医院），杨新春（首都医院），于波（哈尔滨医院），袁晋青（中国医学科学院 北京协和医学院 医院），张俊杰（医院），张明（医院），张奇（上海医院），张抒扬（中国医学科学院 北京协和医学院 医院），张文琪（医院），张育民（医院），张钲（医院），赵昕（医院），钟诗龙（医院），周玉杰（首都医院）
利益冲突
利益冲突 无
参考文献