制药公司已花费数十亿美元寻找治疗方法来逆转或显著减缓阿尔茨海默病，但无济于事。一些研究人员认为，取得进展的最佳方法是为研究创造更好的动物模型，现在有几个团队正在寻找更接近于模拟疾病如何破坏人类大脑的小鼠。
美国国立卫生研究院(NIH)、英国痴呆症研究所和杰克逊实验室(JAX)是试图通过基因工程设计更复杂的啮齿动物的团体之一，JAX也是世界上最大的实验室老鼠供应商之一。科学家们也正在探索影响小鼠和人类神经衰退的复杂网络突变。
“我们意识到我们所拥有的模型不足。”印第安纳波利斯印第安纳大学的神经科学家布鲁斯·兰姆说，他负责NIH资助的项目。“我认为现在正处于关键时刻。”
阿尔茨海默氏症的特征是认知障碍和人脑中淀粉样蛋白斑块的堆积，但这种疾病在小鼠中不会自然发生。科学家通过研究经过基因改造以产生高水平人类淀粉样蛋白的小鼠来解决这个问题。这些小鼠的大脑会产生斑块，但它们仍然没有表现出人类的记忆问题。
许多实验性药物已经成功地从老鼠大脑中移除斑块，但并没有减轻人类阿尔茨海默氏症的症状。上个月发生了一起引人注目的失败事件，当时有三家公司报告说他们的阿尔茨海默氏症药物——一种名为BACE抑制剂的药物——在大型晚期临床试验中失败了。尽管这些药物成功地阻止了小鼠体内淀粉样蛋白的堆积，但它们似乎加剧了人类的认知能力下降和大脑萎缩。
复杂的遗传
随着基因组学研究将最常见的阿尔茨海默病形式-晚发性阿尔茨海默病-与几十种不同的基因联系起来，推动了更好的小鼠模型发展。这种多样性表明，每种疾病都是由遗传和环境因素的不同组合引起的。“没有单一的阿尔茨海默病。”缅因州巴尔港杰克逊实验室(JAX)神经科学家GarethHowell说。
Howell认为，科学家依赖只有少数基因工程突变的近交实验室小鼠进行研究可能有限。他自己的研究表明，在小鼠中，就像在人类中一样，遗传多样性在确定神经变性如何进展中起着重要作用。
当Howell团队在实验室小鼠及野生小鼠中修改了两个与早发性阿尔茨海默氏症相关的基因时，所有这些动物都会出现淀粉样斑块。但是，尽管更多近交实验室小鼠没有表现出阿尔茨海默氏症的任何外在迹象，但部分遗传多样性野生小鼠遭遇记忆问题。研究人员认为斑块和未知遗传因素的组合会引起这些症状。他们本月在加利福尼亚州圣地亚哥的神经科学学会会议上公布了这些结果。
另一项由JAX的神经科学家CatherineKaczorowski进行的研究表明，动物的基因构成会影响它们对环境触发的反应。她的研究小组将遗传多样的野生小鼠培育成实验室小鼠，其突变导致淀粉样斑块形成。Kaczorowski在圣地亚哥会议上报告称，如果它们吃了高脂肪饮食，产生的一些后代更容易出现认知问题，而其他食用高脂肪食物的小鼠出现这些症状的风险较低。
重建啮齿动物
了解这种扩大的遗传因素如何影响阿尔茨海默氏症的风险，需要一系列具有不同突变组合的新动物模型。目前已经有几项关于下一代小鼠改造在进行中。
年，美国国立卫生研究院启动了MODEL-AD联盟，开发更多阿尔茨海默氏症小鼠并将其提供给研究人员。项目科学家设计了具有与早发性或晚发性阿尔茨海默氏症相关的不同基因突变的小鼠，并测试动物是否显示出该疾病的迹象。然后，他们在在线数据库中发布每种小鼠类型的描述。Lamb说，该团队已经发布了约30种小鼠品种，并从学术科学家和生物技术公司获得了多份动物订单。
而在1月份，位于伦敦的英国老年痴呆症研究所推出了类似的计划。那里的科学家正在开发模型小鼠，它们的大脑显示出淀粉样斑块和另一种蛋白质的缠结，称为tau，出现在阿尔茨海默氏症患者身上。为了模仿该疾病引起的大脑炎症，该组织正在将从人类干细胞生长的神经免疫细胞植入小鼠的大脑中。
最终，研究人员希望模型能够揭示一种方法，来预测一个人是否会对特定的阿尔茨海默氏症治疗做出反应。马萨诸塞州剑桥市哈佛大学的神经学家RudolphTanzi说，更好地了解炎症和基因如何驱动这种疾病有助于在斑块和缠结形成之前在人体中识别它。“这就是为什么拥有那些动物模型并真正开始研究所有这些基因的重要性。”
但比利时鲁汶天主教大学(KULeuven)的分子生物学家BartdeStrooper提醒大家要谨慎行事。负责英国项目的DeStrooper表示，下一代动物不太可能成为人类的完美类比。“你可能犯的最大错误，”他说，“就是认为你可以拥有一只患有阿尔茨海默氏症的老鼠。”