本报（chinatimes.net.cn）记者郭怡琳于娜北京报道
年5月22日，一条消息闯入罕见病患者们的世界，从而照亮了中国近万罕见病家庭。国家卫生健康委员会等五部门联合发布了《罕见病诊疗指南（年版）》，共涉及个疾病。这意味着，因罕见病而起的困境，开始慢慢被社会看见和解决。
作为一位7岁罕见病患儿的母亲，这一天的到来并未让邹杨感到轻松。在上述指南中，她始终找不到神经纤维瘤病（NF）的名字。“只有让更多人、更多企业知道这种犄角旮旯的病，泡泡宝贝才能有更多的希望。”邹杨向《华夏时报》记者重复着。
神经纤维瘤病（NF），是一种良性的周围神经疾病，在新生儿中发病率为1/。其典型症状是体表生长纤维赘瘤，可伴随常染色体显性遗传。因瘤体外观形似泡泡，民间也称NF为“泡泡病”。泡泡宝贝们不止需要面对瘤体带来的样貌改变和生理病变，更要面对治疗上一线用药极度短缺的困局。
罕见病又称“孤儿病”，与之相对，“孤儿药”因此得名。在物以稀为贵的商业逻辑下，孤儿药一经上市，便成了患者心中“够不到的月亮”。医院神经内科副主任医师蒋海山告诉《华夏时报》记者，“目前明确获得各国指南认可的推荐药物仅有司美替尼一种，但这种药物也只针对73%的患者疗效显著。”基于美国售价超过了百万人民币，被誉为NF孤品的“司美替尼”，未在国内上市民间就已传出将“突破百万天价”。
过去三年来，国家医保局的介入让天价孤儿药“飞入百姓家”有了先例。受此启发，邹杨觉得，“只有让神经纤维瘤病进入国家罕见病目录，泡泡宝贝才有机会用得起救命药。”截止年3月29日，国家卫健委已启动第二批罕见病目录的遴选工作。这一次更新，神经纤维瘤病会在其中吗？
1/个孩子
1/是神经纤维瘤病在新生儿中的发病率。据美国儿童肿瘤基金会统计，全球神经纤维瘤病患者约有万人。
作为1/的一员，昭昭如所有14岁少女一样，梦想穿梭在大观园里嬉笑怒骂，披上霍格沃茨的战袍神奇斗法。但合上书籍，她视线的所及之处，只有挤满上肢的神经纤维瘤和连接颅骨钢钉的机械支架。
每日服用抑制神经纤维瘤药物是昭昭平安成长的能量来源。年出生时，昭昭的背部、手臂上大片皮肤悠悠泛红。期初的日子里，家人把白里透红的印子们当做“胎记”。随着昭昭长大，这些“胎记”逐渐加深成深褐色，甚至出现粗大毛孔，慢慢长出浓密的毛发。即便如此，只因昭昭的身体并无其他异常，家人一直没有在意。
直到2岁那年，昭昭的两侧锁骨各发生了一次不明原因的骨折。而在这次检查中，放射科医生告诉昭昭妈妈，“昭昭的颈椎反弓已经非常严重，经受不起太多意外，医院诊治。”从此刻，做检查，找病因，成了昭昭生活中最重要的事。
是什么原因导致了两岁孩子的颈椎严重反弓？昭昭的家人百思不得其解。历经漫长的辗转求医后，检查结果指向了一个可怕的名词：Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）……
据蒋海山介绍，“Ⅰ型神经纤维瘤是NF家族中最为常见的一种。临床上将NF分为Ⅰ型、Ⅱ型和雪旺氏细胞瘤病三大类，其中Ⅰ型占整体患病人数的的90%。患儿通常在新生儿阶段起病，且与疾病终生相伴。随着病情进展，患儿皮肤呈现牛奶咖啡斑、多发性神经纤维瘤、腋窝或腹股沟雀斑等，甚者累及全身多个系统。”
而彼时，分裂原活化抑制剂（英文缩写MEK）类药物尚未问世。所以，在医生眼里神经纤维瘤病是不治之症。比起病情以肉眼可见的进展速度，精神压力更能摧垮人的斗志。确诊以后，“这个病，没得治”等类似话语，不停冲刷着昭昭妈妈的世界。
但打击声并没有扰乱昭昭妈妈治病救女的信念。从网购药品，到自制膏药，只要听说有效，就一定会去尝试。相比于其他同表型患者，昭昭的智力发育、眼球功能，没有受累。而不幸的是，神经纤维瘤长满了她的脖颈和颈椎椎管旁，致使反弓的颈椎日渐脆弱。面对神经丛生的颈椎，诸多医生告诫昭昭，“在不影响生命安全的前提下，不建议切除瘤体。”
割不完的韭菜
“神经纤维瘤就像是割不完的韭菜，割完一次还会再长。”邹杨称，这是每个患儿家长心中的魔咒。“因为没有办法控制术后的纤维瘤复发，几乎没有家长敢让孩子做手术。”
邹杨的儿子满满是一个7岁的小男孩。在照片里，大大小小的咖啡斑爬满了他的脸颊，甚至右半边脸已明显比左半边突出肿大。不了解他的人，可能以为满满脸上是淘气的代价。事实上，脸肿的罪魁祸首正是神经纤维瘤。瘤体如同怪兽般，潜伏在满满的右眼眶、颅内和上颚等部位，逐渐吞噬着满满的容貌。
满满4个月时，邹杨第一次发现儿子的脸左右不对称，而且身上的咖啡斑也持续变大变多。随即，邹杨上网查找相关医学资料，“诸多症状隐隐指向了神经纤维瘤病”。即便如此，邹杨心里依旧抱着一丝侥幸。
直到满满10个月了，邹杨发现孩子的右眼开始明显外凸。在这一信号刺激下，邹杨医院就诊，从而确认满满的颅内和眼眶早已长满神经纤维瘤。至此，满满正式成为被Ⅰ型神经纤维瘤病（NF）“选中的孩子”。
从这天起，邹杨走上了罕见病家庭的老路。海外代购药物、全国四处求医，只要听说哪里有治疗方案，她就会立马带着儿子赶过去。但这些努力还是没能挡住疾病对儿子身体的影响。满满在长大，瘤体也在长大。因为面部畸形，满满一次次被幼儿园拒之门外。
而一切痛苦的根源都是无药可医。“在年之前，医学上发现神经纤维瘤对放化疗并不敏感。因此，医生只能对瘤体累及器官功能的患儿给予手术治疗。但手术后还是没有药物控制病情，一茬茬的纤维瘤就像割不完的韭菜，长割长新。”蒋海山回忆道。
如蒋海山所说，记者查阅欧美及国内的Ⅰ型神经纤维瘤病（NF）的指南与共识。无一例外，外科手术治疗被A类推荐（推荐级别最高）。在缺乏特效药的年代，轻型神经纤维瘤患者的预期寿命可有数十年不等，而重型患者们的生存时间通常定格在20年之内。
孤儿药江湖的遗忘
切除不净、无药可吃，是所有神经纤维瘤病患儿需要面对的难题。
直至年4月11日，美国FDA宣布批准阿利斯康和默沙东共同开发的司美替尼上市，该药物主要可用于缓解2岁及以上的I型神经纤维瘤儿童患者的病情。这种无法治愈的罕见疾病迎来了救命稻草。但这个药却迟迟未在国内上市，许多患儿家属感受的喜悦如同“过山车”。
随着国家出台多项惠民利民*策，在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区建立“先行先试”试点，患者终于有了机会，免费试用未在中国上市、已在国外获批的特许药物。“有一天王智超医生，突然很仔细的询问昭昭近况，以及最新的身高体重。”昭昭妈妈回忆道，“我预感到用药的机会可能真的有了。”昭昭和满满等多名患儿都相继通过乐城相关医疗机构进行用药申请，成功使用上司美替尼。
在昭昭和满满之后，乐城有药的消息在泡泡家园患者平台炸开了锅。除了司美替尼之外，由上海复星医药产业发展有限公司申办的“FCN丛状神经纤维瘤病药物国际多中心临床试验”也正在国内多个城市开展。
医院作为FCN-医院，蒋海山介绍了神经内科对该病的理解。“FDA虽然只批准了司美替尼一款药物，但目前正在进行临床实验的药物还包括伊马替尼、卡博替尼、以及国内的FCN-、TQ-B、HL-、CS-、SHR-、AL-等。这些均可经医生判断后用于临床治疗。”
但在国内家长看来，医学对NF探索的进展滞后。他们认为NF的发现时间与疗法种类并不匹配。医院整复外科副主任医生王智超介绍，“按照史料记载，人类发现NF存在可以追溯到公元前15世纪。”事实上，此后经年，NF在欧美从未销声匿迹过。
年，美国导演大卫·林奇曾在奥斯卡获奖影片《象人》中，用镜头记录过NF患者。那个9成体表面积布满纤维赘瘤的社会边缘人，疾病导致的头部畸形让他在马戏团内外受尽冷眼与嘲笑。在采访中邹杨坦言，《象人》是她不敢看的电影。“我很害怕满满以后变得像社会边缘人一样。”
那么是什么原因导致了国内神经纤维瘤领域的药物研发缓慢呢？蒋海山表示，“NF的的患者人数并不少，可能之前对NF致病机制认知不足，随着机制研究的深入，国内多家药企也紧跟国际前沿，开展了多款针对NF的药物研发。”根据泡泡家园提供数据显示，全球的NF患者总数高达万，我国目前约有55万。与之相比，罕见病“明星”的血友病，年国内患者人数约13.6万。
而某国内药企市场部负责人宫女士则告诉《华夏时报》记者，“孤儿药从研发到上市的逻辑异于普药和特药。国内药企难以平衡研发成本和销售利润之间的关系。在研发过程中，孤儿药较之普通药物，研发成本更高、投资回报更低，成功风险更难预测。”
相比于国内企业在肿瘤市场的百花争鸣，为何迟迟没有打通孤儿药上市的商业逻辑？宫女士认为，“一方面，与国内企业的学术推广认知和研发氛围相关。另一方面，孤儿药的上市适应症影响研发动力和市场空间。”
以司美替尼为例，其获批及在研适应症囊括了1型神经纤维瘤病、低分级浆液性卵巢或腹膜癌、转移性胆道癌、非小细胞肺癌等。而伊马替尼的获批及在研适应症为各期慢性髓细胞白血病（CML）、CD阳性的胃肠道间质细胞瘤（GIST）。卡博替尼已经公开的适应症包括三类，进展性/转移甲状腺髓样癌（MTC）、晚期肾细胞癌（RCC）患者和晚期肝细胞癌（HCC）。
蒋海山表示，“随着疾病发展NF患者最终可能继发乳腺癌、嗜铬细胞瘤、胃肠道间质瘤等多种肿瘤性疾病。企业研发NF药物的同时可以拥有更广泛的市场空间。”
值得一提的是，近两年国内企业不断重视对NF药物的研发。年，欧盟委员会（EC）授予百济神州合作伙伴SpringWorks公司MEK抑制剂莫达美替尼（mirdametinib）治疗I型神经纤维瘤病的孤儿药资格认定。
今年5月12日，复星医药公布，上海复星医药产业发展有限公司收到国家药品监督管理局关于同意FCN-片用于组织细胞肿瘤治疗开展临床试验的通知书。截至公告日，该药用于恶性黑色素瘤的治疗于中国境内处于I期临床试验阶段；该药用于I型神经纤维瘤的治疗于中国境内处于II期临床试验阶段、于美国处于I期临床试验阶段。
在采访中，邹杨多次表示了对国产NF治疗药物的上市渴望，“你看小米手机在中国的售价就比国外低一点，国产药上市会让很多家庭治的起罕见病。”
现如今，在研药物如雨后春笋般生机勃勃，NF药江湖正在朝着好的方向发展。距离《罕见病诊疗指南（年版）》发布已经过去3年，目录再次来到了更新窗口。伴随指南出现，国内罕见病产业如获新生。自那之后，相应的诊疗、科技研发、医疗保障和社会保障各环节都走上了快车道。新的罕见病诊疗指南发布在即，这一次，I型神经纤维瘤病的春天还会远吗？
责任编辑：孙梦圆主编：陈岩鹏