数十年间，全球生物制药工业经历了小分子药物以及抗体类药物的开发浪潮，如今随着发现新靶点难度增大，这两类药物的研发受到靶点可成药性的限制，其开发难度也不断增加。
随着分子生物学的发展，研究人员开始转向在核酸层面进行药物设计，比如小核酸类药物，其通过直接作用于与致病蛋白相关的mRNA，调控蛋白的合成进而达到治疗疾病的目的，具有靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。
经过多年的研究积累，小核酸类药物在化学修饰、药物递送方面发展迅速，尤其是近两年呈现迅速发展态势，有望成为新一波创新药浪潮。截至目前，全球范围已经有14款小核酸药物获批上市。
作为国内首批从事小核酸偶联药物研发的生物科技公司，迦进生物医药（上海）有限公司（简称迦进生物，ChainGenBio）将小核酸以偶联的方式实现肝外递送，填补了该细分领域的国内空缺，并于近期完成了由经纬创投和峰瑞资本联合领投的数千万元人民币的天使轮融资。
近日，生辉采访了迦进生物创始人兼首席执行官吴昊博士，围绕小核酸偶联药物的历史、发展现状和未来前景进行了解读。
▲图｜迦进生物创始人兼首席执行官吴昊博士（来源：受访者）
吴昊于年考入清华大学本科，硕士毕业之后进入美国田纳西大学药学院攻读药剂学博士学位，研究方向主要围绕脂质体递送抗癌药物及核酸。博士毕业后，他进入NGMBiopharmaceuticals从事药物研发工作。
年，吴昊回国并进入诺和诺德围绕体内药理和细胞生物学进行药物开发；年，他进入药明生物专注于药剂学方面的工作，并且成为该公司首位从事大分子冻干制剂的负责人。
“正是由于这段履历，我开始涉足抗体偶联药物开发领域，结识了很多业内专家与合作伙伴，同时也积累了很多抗体偶联药物稳定性、偶联技术设计等方面的经验。”吴昊介绍道，“然而创业对于我来说还存在一个大的瓶颈：尚未经历过一家初创企业从零到一的发展过程。所以，我决定进入投资机构，这里学习一家公司如何从零开始创建，同时也能够以甲方视角去判断一家生物科技公司的成长潜力、技术优先级等。”于是，他先后进入DeerfieldManagement和通和毓承并参与多个初期项目的创建和孵化。
“经过四年的准备，技术、产业以及公司创建等各方面的知识经验都已具备，今年1月，我们在上海张江创立了迦进生物。”谈及创立公司的初衷，吴昊说道，“从宏观层面看，国内需要的更多专注于创新药研发的生物科技公司，以加速行业的升级换代，满足日益增长的临床需求；从个人层面看，迦进生物的创始团队在各自的专业领域积累了大量有价值的‘Know-How’，我们希望在人生最好的时间段通过创业实现自我价值，为国内生物医药产业发展贡献自己的力量。”
▲图｜迦进生物（来源：受访者）
近期的融资为迦进生物的发展提供了助力，“这轮融资资金保证了公司能够顺利完成小核酸偶联技术平台搭建和核心管线的临床前候选化合物的研发进程。”吴昊表示，“因为管线推进速度比预期更快，并且在药学、*理等阶段都需要更多资金的支撑，我们计划在近期开始启动新一轮融资。”
率先布局小核酸偶联药物，先导管线年启动IND
据介绍，目前，迦进生物的先导产品CGB为针对1型强直性肌营养不良症（DM1）的抗体-siRNA偶联药物，预计将在年第二季度启动新药临床研究审批（IND）相关工作。据了解，1型强直性肌营养不良症是一种与DMPK基因有关的遗传性疾病，临床症状为成年人的肌肉退行性萎缩，多数患者在50岁左右将会丧失行动能力甚至死亡，该病症在国内越有1万名患者，尚无有效的治疗手段。
“除了针对1型强直性肌营养不良症的管线，未来我们还将围绕杜氏肌营养不良症（DMD）、面肩肱型肌营养不良症（FSHD）和庞贝氏病等肌肉相关罕见病进行新的管线布局。”吴昊表示。
在吴昊看来，作为一家生物科技公司，产品管线的顺利推进是核心价值之一。“现阶段，我们的主要精力将用于推进CGB的开发，尽快将这条先导产品管线推进到临床，实现向临床阶段生物科技公司的转变。”他介绍道。
在核酸载体的开发中，迦进生物并不拘泥于抗体这一常见的载体形式。“我们还将很多精力投入拓宽载体技术平台，以应对不同类型的适应症。”吴昊表示，“通过自研和外部合作，我们目前建立了覆盖多肽，单域抗体，单克隆抗体，双抗等在尺寸和亲和力上都差异巨大的载体平台，可以满足不同组织、适应症的核酸递送需求，和竞争对手形成了差异化。”他补充说。
除了围绕管线、技术的布局之外，“我们也深刻意识作为一家生物科技公司若没有自主研发能力就像大树没有根基。因此，即使公司成立之处资金并不充裕，我们还是筹建了研发中心。”他说道。
▲图｜迦进生物研发中心（来源：受访者）
迦进生物自建的平米研发中心将于本月正式投入使用，中心下设核酸化学、偶联化学、生物学、生物分析四大功能模块，将来在早研阶段承担更多高IP壁垒的研发工作。“我们也正在与*府、园区进行持续沟通，计划未来在长三角地区建立一个更大规模的研发中心，满足公司将来中试阶段甚至规模化生产需求。”他介绍道。
目前，迦进生物的的产品管线聚焦于肌肉相关罕见病，对此，吴昊表示，“生物科技公司在发展初期并不适合布局大量适应症，这可能会很快的抽干公司的现金。但秉持着开放的心态，迦进生物希望通过国内目前唯一的小核酸偶联技术平台，通过外部合作实现更多类型适应症的探索。”
▲图｜迦进生物现阶段产品管线布局（来源：受访者）
定点偶联带来差异化的分子设计
在小核酸偶联药物领域，AvidityBiosciences是代表公司，目前已经进展到一期临床的阶段。AvidityBiosciences公司主要采用‘随机偶联’工艺，即寡核苷酸随机连在抗体的轻链和重链上，连在轻链上只有一个位点，连在重链上有三个不同的位点，这是由抗体自身的特征和随机偶联的工艺双重决定的。
“相较之下，迦进生物使用的是‘定点偶联’工艺，我们基于自主研发的偶联技术和化学连接子（Linker），开发的小核酸偶联药物在收率、纯度、均一性以及体内/外活性方面比‘随机偶联’工艺开发的药物实现了大规模的提升。比如在体外实验中我们的候选分子的抗原亲和力可以比竞争对手至少提高2.5倍，体内实验中我们的候选分子也表现出更快的组织富集和更高的敲降效率。”吴昊说道。
除了偶联工艺的技术创新，迦进生物在抗体研发方面也进行了深入探索。“我们与上海药物研究所合作，首次采用‘氢氘交换质谱法’完成了抗体抗原表位的确认，这将有助于拓展专利的保护范围。”他介绍道。
谈及在企业发展过程中面临的挑战，吴昊坦言，“在国内资本寒冬的大环境下，从事小核酸偶联药物的研发往往比传统药物的研发面临更多的挑战。”
首先，相较于传统的小分子载荷，小核酸的合成制备成本较高；其次，罕见病的研究在国内刚刚起步，例如日常研究必需的人源细胞系以及转基因动物模型等原材料主要依赖于进口，材料设备短缺、货期长。“通过和外部CRO的密切合作，目前我们已经找到了一条可复制的道路，希望能为未来的同行提供有益的帮助”他说道。最后，“肝外靶向小核酸偶联药物作为一个新生事物，在国内并没任何先例可供参考，需要我们不断的大胆假设小心求证。“吴昊补充说，”未来在CMC，注册，临床等方面，我们还将挑战更多的未知，迦进生物将努力加强与监管机构、医院、同行等多方面的沟通和合作，互通有无，加速产品的推进，尽快造福病患。”
聚焦罕见病领域，开发新型递送平台实现非肝靶向
近年来小核酸药物行业发展迅速，随着十余款药物的获批，其有望成为继小分子药物和抗体类药物后的第三波创新药浪潮。在吴昊看来，“小核酸类药物在遗传疾病领域具有得天独厚的开发优势，其开发成功率远高于传统的小分子药物和抗体类药物。”
小核酸类药物在历史上曾面临多方面的挑战。“主要体现在三个方面，第一，血浆的稳定性；第二，递送；第三，内体陷阱（Endosomaltrap）。”近年来随着技术的发展，通过核酸单体的化学修饰基本能够克服以往血浆稳定性不足的问题；借助LNP（脂质纳米颗粒）或者GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）递送系统，靶向肝脏的问题也得以解决。
但在吴昊看来，第二个问题目前并没有完全解决。“LNP和GalNAc仅能实现肝脏的递送，对于非肝脏的小核酸递送依旧没有特别好的解决手段。所以，我们希望可以通过抗体这类在临床上充分证实了组织特异性的载体，能够‘一劳永逸’地解决小核酸的非肝脏递送问题。”他表示。
“对于内体陷阱，目前业内依然没有较好的解决手段。”吴昊说道，“SareptaTherapeutics公司开发的肽偶联磷酸二酰胺吗啉寡聚物（PPMO）提供了一种思路，即通过穿膜肽来克服内体陷阱，但这类分子具有肾*性的风险，并不适合长期给药。我们希望通过对组织靶向多肽的研发，减少肾*性的风险，在克服内体陷阱问题上实现突破。”
▲图｜小核酸偶联药物结构示意（受访者）
对比小核酸偶联药物（XOC）和抗体偶联药物（ADC），“XOC和ADC其实是两种截然不同的分子。”吴昊指出，“在偶联和递送的理念上两者是类似的，但在具体的分子设计、生产开发工艺，以及适应症上，两者差别非常大。”在吴昊看来，小核酸偶联药物结合了小核酸的靶点特异性和抗体的组织特异性两大优点，同时规避了传统ADC的*素偶然脱落带来的风险，因此具备广阔的发展空间。
市场规模层面，“我们预测整个肌肉相关罕见病在国内的市场份额在0~40亿美元。”吴昊表示，“我们系统调研了过去十年国内临床医生发表的文献，被报道的不重复的DM1患者就有超过一千人，流行病学显示患者总数可能超过一万人，然而在迦进生物之前国内没有公司从事此类药物的研发工作。”
究其原因，“或是凭直觉认为罕见病市场空间较小；或是确实在技术上面临太多挑战。”他指出，“罕见病药物的研发，不仅仅是生物科技公司的社会责任，也需要联合研究机构、医院、公益组织以及*府一起发力，才能更好的清除发展的障碍。”
据介绍，从2开始，从国家层面对于罕见病研究的鼓励愈发明显。比如年初颁布了新《药品管理办法》和《罕见病治疗指导原则》。“这两个方案的公布，一方面对于罕见病药物企业给予了实质支持，罕见病药物获批之后企业将拥有7年市场独占期；另一方面，在研发进程中，*策层面要求对临床急需的罕见病药品给予优先评审，促进罕见病药物加快上市。这些利好*策，从药物开发到市场前景都对迦进生物产生了积极影响。”吴昊总结说。