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别整那些没用的，分那么清楚能把我的病看好吗？
本文提要：
糖尿病患者聚类分析：北欧的五种亚型分了个啥？
全球多国纷纷验证：精准分型中国人一样能用！
精准医疗呼之欲出：一千个人有一千种糖尿病
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糖尿病患者聚类分析：北欧的五种亚型分了个啥？
在糖尿病诊治过程中，血糖是重要的参照指标之一，但是如果仅仅基于血糖水平而进行诊断，就很容易忽视高血糖背后的差异，因为糖尿病≠高血糖。
现行的糖尿病分类系统中包括1型、2型、妊娠糖尿病以及其他特殊类型的糖尿病。这些分类虽然在一定程度上考虑到了患者的病因和病理生理特征，但对于患者的临床诊治和预后评估意义有限。
为此，来自瑞典隆德大学糖尿病中心和芬兰分子医学研究所的LeifGroop教授团队前些年就通过聚类分析的手段提出了糖尿病的五种新亚型[1]，以期能更好地指导临床诊治。
图1.1研究发表于LancetDiabetesEndocrinol
在这一分析中研究人员考虑了谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、诊断年龄、体重指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA1c）以及HOMA2模型评估的β细胞功能（HOMA2-β）和胰岛素抵抗（HOMA2-IR）6种因素。
在数据驱动下聚类分析了斯堪的纳维亚新发糖尿病登记处队列（ANDIS）所有新诊断为糖尿病的名患者，提出了全新的5种亚型：
图1.2五种糖尿病亚型的特点
根据上图，可以观察到五类不同亚型糖尿病的特点如下：
严重自身免疫性糖尿病（SAID）：较早发病、BMI相对较低、代谢控制差、胰岛素缺乏和存在GADA；
严重胰岛素缺乏型糖尿病（SIDD）：较早发病、BMI相对较低、代谢控制差、胰岛素分泌较少（HOMA2-β指数低），但GADA阴性；
严重胰岛素抵抗性糖尿病（SIRD）：胰岛素抵抗（HOMA2-IR指数高）、高BMI；
轻度肥胖相关糖尿病（MOD）：肥胖，但没有胰岛素抵抗；
轻度年龄相关性糖尿病（MARD）：诊断年龄与第4亚型相似，但比其他组大，仅有一定程度的代谢紊乱。
图1.3不同队列的分类结果
根据常用的糖尿病分型，2型糖尿病占所有患者的75%～80%，他们的临床表现、药物反应、疾病进展可能千差万别；1型糖尿病患者存在针对胰岛β细胞抗原的自身抗体、诊断时的年龄较小等特点；成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）患者的体内则存在GADA，诊断时表现可能与2型糖尿病相似，但随着疾病进展，却会逐渐出现1型糖尿病表现。另外，随着二代测序逐渐在医疗行业普及，各种罕见的单基因糖尿病更是层出不穷。
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多国纷纷验证，精准分型很实用！
这个新分型看上去很厉害，但真的比原来的好用吗？
为了解决这一问题，包括北欧研究在内的各种研究继续从病理生理、疾病进展、药物反应等多个方面对这五种新亚型之间的区别进行了比较，发现这一新分型还真的不赖！
北欧的研究团队[6]自己“挖坑”自己“填”！
在将五种亚型的分类系统完善后，团队就在Scania糖尿病队列（SDR）、乌普萨拉新诊断糖尿病队列（ANDIU）以及Vaasa糖尿病登记队列（DIREVA）三个大型研究队列中进行了验证。
结果发现：对于胰岛素有明显抵抗的第3类患者患糖尿病肾病的风险更高，但却没有获得强有力的干预；第2类患者胰岛素缺乏，患糖尿病性视网膜疾病的风险更高。此外，ZnT8A自身抗体主要见于第1类患者；第1类和第2类患者在诊断时，其HbA1c水平更高、出现酮症酸中*；第3组患者非酒精性脂肪肝的患病率最高。
这一分类方法虽然主要基于患者诊断时的6项临床指标，但的确能够区别不同患者之间的疾病进展和预后差异！
图2.1不同亚型的疾病进展
医院的纪立农教授团队[2]首先验证了这一分类在2型糖尿病患者中的适应性，分别使用了中国国家糖尿病与代谢紊乱研究（CNDMDS）以及美国国家卫生与营养调查（NHANESIII）的数据，根据患者的诊断年龄、BMI、HbA1c、HOMA2-β和HOMA2-IR五种指标将患者分为四种亚型，相当于北欧研究中的第2～4类患者。
结果发现，这一来自北欧的分类系统在中国人群中一样适用，在美国的多种族/民族数据中的适应性也很好——这一系统虽然来自北欧，但世界各国一样适用！
图2.2CNDMDS研究分类结果
图2.3NHANESIII研究分类结果
英国埃克塞特大学医学院的AndrewTHattersley教授团队[3]紧随其后，使用ADOPT试验中的患者数据验证了这一分类系统的适用性同时在RECORD试验分析了根据临床特征或根据糖尿病全新分类治疗患者的效果。
结果发现，虽然亚型分类也能够在一定程度上区别患者的肾病风险，但患者的肾小球滤过率的预测效果更好。同时，这一研究还发现了不同亚型的患者对于药物的反应有差异。第3类严重胰岛素抵抗性糖尿病的患者，噻唑烷二酮类药物的效果很好，而对于第5类轻度年龄相关性糖尿病的患者，磺酰脲类药物才是更好的选择。
这一分类不仅能够预测患者的疾病进展，或许还能指导临床用药！
图2.4ADOPT研究分类结果
图2.5不同亚型肾脏疾病进展
精准分型会“流动”，你以为的2型可能变成3型？
德国杜塞尔多夫大学MichaelRoden教授[4]领衔的德国糖尿病研究（GDS）也不甘示弱，使用这一研究中名患者长达5年的随访数据对这一分类系统进行了评估应用。
结果发现，患者的糖尿病分类居然还是“流动”的，名患者在5年随访时的糖尿病分类与之前不同。
这一糖尿病分类能够用于区别患者在诊断时的胰岛素敏感性和肝脏脂肪含量，第3类严重胰岛素抵抗性糖尿病患者的全身和脂肪组织胰岛素抵抗均最为严重，肝脏脂肪也最多，结果在5年内这类患者的肝纤维化也最严重。第2类严重胰岛素缺乏型糖尿病患者的糖尿病性神经病更多。
长期的随访揭示了糖尿病亚型的“流动性”，同时进一步验证了分类预测患者疾病进展的能力！
图2.6糖尿病亚型还可以变
图2.7脂肪肝和肝纤维化在5年内的变化
图2.8糖尿病肾病和视网膜病变患病情况
美国北卡罗来纳大学教堂山分校的AnnaRKahkoska教授团队[5]使用DEVOTE研究、LEADER研究和SUSTAIN-6研究三个队列的数据，评估了全新分类分析患者预后中的作用，重点