作者：刘航宽裴崇医院心内科
点评专家：周医院心内科
年欧洲心脏病学年会（ESC）公布了THEMIS研究的外周动脉疾病（peripheralarterydisease,PAD）亚组分析结果，为替格瑞洛在伴PAD的心血管疾病患者的应用提供依据。研究背景ESC｜THEMIS-PAD
伴有外周动脉疾病（peripheralarterydisease，PAD）患者的缺血风险显著增加，既往研究表明这类患者主要下肢不良风险可达2%~10%[1]。此类人群的抗血小板治疗还未有明确的证据。替格瑞洛作为口服P2Y??受体抑制剂，其抗血小板效果受到广泛认可。PLATO研究结果表明替格瑞洛较氯吡格雷可显著降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的风险，且不增加主要出血和致命性出血风险。针对有心肌梗死病史的高危冠心病患者的PEGASUS-TIMI54研究，证明了替格瑞洛联合低剂量阿司匹林的有效性。更进一步，PEGASUS-TIMI54PAD亚组研究证明，伴有PAD的心肌梗死后人群中，替格瑞洛联合阿司匹林可显著降低25%主要不良心血管事件[2]。但是，EUCLID研究指出，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组在主要疗效终点（心血管死亡、心肌梗死及缺血性卒中的复合终点）上并无明显改善[3]。THEMIS研究主要结果证实替格瑞洛联合阿司匹林能够降低稳定性冠心病合并糖尿病患者缺血事件的发生风险。THEMI-PCI研究证实替格瑞洛联合小剂量阿司匹林可减少既往有PCI史的稳定型冠心病合并糖尿病的患者的心血管死亡、心肌梗死和卒中的发生风险。本次THEMIS研究的PAD亚组分析将进一步探索替格瑞洛在伴或者不伴PAD的2型糖尿病（T2DM）合并冠心病患者中的差异。
研究设计ESC｜THEMIS-PAD
THEMIS研究（NCT）[4]是一项随机、双盲、安慰剂对照研究。共纳入19,名合并2型糖尿病且处于心血管事件高风险且无既往心肌梗死或卒中史的冠心病患者，患者入组时记录了基线PAD的情况，然后进行1:1随机分组（替格瑞洛组60mg/每天两次；安慰剂组）。主要临床终点事件：心血管死亡、心肌梗死、卒中。主要安全终点：TIMI大出血（图1）[5]。PAD亚组分析：旨在探究阿司匹林联合替格瑞洛在伴有或者不伴有PAD的T2DM合并冠心病患者中的差异。
图1.THEMIS试验设计既往研究结果ESC｜THEMIS-PAD
在T2DM合并冠心病患者中，在阿司匹林基础上加用替格瑞洛可以减少10%的3年内主要不良心血管事件风险（心血管死亡、心肌梗死、卒中）（6.9%vs.7.6%，图2-1）；以TIMI，PLATO，BARC以及脑出血为安全结局，阿司匹林基础上加用替格瑞洛会增加出血风险，但不增加致命性出血事件风险（图2-2）。
图2-1.THEMIS研究的主要复合终点图2-2.THEMIS研究的出血结局以T2DM和PAD的有无进行综合分层，显示糖尿病与不良下肢事件风险增加相关（图3-1）。进一步在真实世界门诊PAD患者中的分析，有39%的患者合并T2DM，且T2DM增加因下肢疾病入院、主要不良下肢事件、急性下肢缺血和主要截肢的风险（图3-2）。图3-1.THEMIS-PAD：T2DM与不良下肢事件风险的关系图3-2.THEMIS-PAD：T2DM与不良下肢事件风险的关系THEMIS-PAD亚组研究结果ESC｜THEMIS-PAD
基线特征：与不伴PAD组比较，伴PAD组的男性和高加索人占比更高，总体具有老龄、高血压、血脂异常、现在吸烟、合并T2DM概率大且病程长，肾功能较差的临床特点，具有统计学差异（表1）。
表1.THEMIS-PAD基线特征
安慰剂组分析（伴PADvs.不伴PAD）：在3年随访中，伴PAD组有更高的主要不良心血管事件风险（10.70%vs.7.30%，HR1.48；95%CI1.20-1.81）和死亡率（7.70%vs.4.70%，HR1.73；95%CI1.38-2.17）（图4-1）。在下肢缺血事件（HR10.67；95%CI7.90-14.40），外周血运重建（HR10.54；95%CI7.72-14.38），主要血管源性截肢（HR9.96；95%CI3.74-26.55）和急性下肢缺血（HR5.61；95%CI2.08-15.18）的终点中，伴PAD组的相对风险更高，具有显著统计学差异（图4-2）。
图4-1.THEMIS-PAD:安慰剂组结局（伴PADvs.不伴PAD）
图4-2.THEMIS-PAD:安慰剂组结局（伴PADvs.不伴PAD）
替格瑞洛组分析：在总人群中（N=19,），与安慰剂组比较，替格瑞洛组可以显著降低23%的下肢缺血事件风险（HR0.77；95%CI0.61-0.96），其中以外周血运重建（HR0.79；95%CI0.62-0.99）和急性下肢缺血风险（HR0.24；95%CI0.08-0.70）下降最为显著（图5-1）。在择期和非择期外周血运重建中，替格瑞洛组的风险有下降趋势，未见明显统计学差异（图5-2）。在伴PAD人群（N=1,）和不伴PAD人群（N=17,）中，替格瑞洛组分别降低下肢缺血事件风险20%和24%，但统计学差异不显著（图5-3）。
图5-1.THEMIS-PAD：替格瑞洛和安慰剂组的下肢缺血结局
图5-2.THEMIS-PAD：替格瑞洛和安慰剂组的外周血运重建结局
图5-3.THEMIS-PAD:：替格瑞洛和安慰剂组的下肢缺血事件结局（伴PADvs.不伴PAD）
研究结论ESC｜THEMIS-PAD
相比于不伴有PAD的T2DM合并CAD患者，阿司匹林联合替格瑞洛可使伴有外周动脉疾病的T2DM合并CAD患者获益更大。
专家点评点评专家：周欣教授
医院心内科，医学博士，副教授/副主任医师，硕士研究生导师；中华医学会心血管病学分会青年委员、中国医师协会高血压专业委员会委员。主要研究领域为高血压和冠心病的基础与临床研究，在上述领域发表SCI论文70余篇；作为负责人承担国家自然科学基金4项，作为课题骨干参与十三五国家科技重大专项和国家自然科学基金重点项目各1项；年获天津市青年科技奖；年-年在美国西北大学做高级访问学者。
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在T2DM的基础上，无论合并冠心病还是PAD，远期缺血性事件的风险均明显升高。对于这一特殊、但并非少见的临床人群，虽然其缺血风险不同于冠脉支架植入术后，但单纯基于阿司匹林的抗血小板策略不足以降低此高危人群的远期缺血事件。目前在防控远期缺血性事件的治疗策略上，已经初步形成了两大阵营，一是基于P2Y??受体抑制剂+阿司匹林的方案（以THEMIS研究为代表），另一种是基于小剂量新型口服抗凝药+阿司匹林的方案（以COMPASS研究为代表）。
THEMIS研究主要是针对P2Y??受体抑制剂+阿司匹林的抗栓方案的系列研究。THEMIS主研究首先证实替格瑞洛联合阿司匹林能够降低稳定性冠心病合并糖尿病患者缺血事件的发生风险。紧随其后的THEMIS-PCI证实替格瑞洛联合小剂量阿司匹林可减少既往有PCI史的稳定型冠心病合并糖尿病的患者的心血管死亡、心肌梗死和卒中的发生风险。本次THEMIS-PAD研究证实，相比于不伴有PAD的T2DM合并CAD患者，阿司匹林联合替格瑞洛可使伴有外周动脉疾病的T2DM合并CAD患者获益更大。THEMIS、THEMIS-PCI、THEMIS-PAD系列研究结果已经表明替格瑞洛联合阿司匹林对存在高危缺血风险的冠心病患者而言是一种有效的药物治疗方案。
以COMPASS（CardiovascularOut
